一种

一种
68
ga药物自动化合成模块
技术领域
1.本实用新型涉及药物合成领域，具体涉及一种
68
ga药物自动化合成模块。


背景技术：

2.68
ga是一种适用于小分子药物的药代动力学研究以及标记多肽示踪剂，与
18
f、
11
c等非金属核素标记多肽等生物小分子相比，
68
ga标记具有方法简便、条件温和、快速等优点，且
68
ga能够更加精准地筛选患者、制定治疗策略、计算核素治疗剂量以及评价疗效，实现个体化诊断及治疗，同时，
68
ga的成本低廉，适合普及推广。
3.目前无论基础研究还是基于研究者发起的临床实验中，
68
ga的合成主要依赖于手动淋洗锗镓发生器，但是使用手动淋洗锗镓发生器合成
68
ga的产率不稳定，且操作人员需要手动添加反应物，受到的辐射剂量较高。目前已有部分商业镓合成器，主要采用卡套式自动或者半自动的方式进行淋洗，但仍需要手工抽取盐酸进行添加，手工抽取盐酸不仅增加了工作人员的职业暴露，而且会导致体积不够精准，可能会影响标记的ph，降低
68
ga与药物前体反应的标记率，导致制备得到的
68
ga药物浓度较低，甚至难以满足用药要求。


技术实现要素：

4.为改善现有技术的不足，本实用新型提供一种
68
ga药物自动化合成模块，可以实现淋洗液的自动精准抽取，自动淋洗锗镓发生器，并实现高效的标记和纯化，所制备出
68
ga药物的放射化学纯度、乙醇含量、内毒素含量、无菌指标均符合注射液要求。
5.本实用新型的目的在于提供一种
68
ga药物自动化合成模块，所述模块包括加样组件、冲洗组件、反应组件、合成纯化组件和洗脱转移组件，所述加样组件、冲洗组件分别通过管路与反应组件连接，所述洗脱转移组件通过管路与合成纯化系统连接；
6.所述加样组件包括多通道切换阀、至少一个试剂瓶和至少一个注射泵，所述注射泵连接在多通道切换阀上，所述试剂瓶通过多通道切换阀与反应组件连接，所述加样组件通过多通道切换阀和管路与冲洗组件、反应组件、合成纯化组件和洗脱转移组件连接。
7.根据本实用新型的实施方案，所述
68
ga药物自动化合成模块为
68
ga药物自动化合成装置。
8.根据本实用新型的实施方案，所述冲洗组件包括至少一个冲洗液存放瓶和至少一个废液瓶，所述冲洗液存放瓶、废液瓶通过管路和多通道切换阀与注射泵连接。
9.根据本实用新型的实施方案，所述反应组件包括至少一个反应瓶，优选所述反应组件还包括加热器，所述加热器用于为所述反应物提供反应所需的温度。
10.根据本实用新型的实施方案，所述合成纯化组件包括发生器，所述发生器通过多通道切换阀和管路与反应瓶、注射泵连接。
11.根据本实用新型的实施方案，所述洗脱转移组件包括洗脱柱，所述洗脱柱的进样端与多通道切换阀连接，出样端通过阀门、管道与洗脱转移组件连接。
12.根据本实用新型的实施方案，所述洗脱转移组件包括淋洗瓶、废液瓶和产品瓶，所
述产品瓶上设置有滤膜，所述淋洗瓶通过管路与多通道切换阀、洗脱柱连接，所述废液瓶通过管路与多通道切换阀连接，所述产品瓶通过管路与洗脱柱连接。
13.根据本实用新型的实施方案，所述淋洗瓶上还设置有一注射泵。
14.根据本实用新型的实施方案，所述发生器选用锗镓发生器。
15.根据本实用新型的实施方案，所述洗脱柱选用固相萃取柱，例如为c18固相萃取小柱。
16.根据本实用新型的实施方案，所述多通道切换阀的通道大于等于6，例如为 6或9。
17.根据本实用新型的实施方案，所述阀门的数量为1-3个，优选所述阀门为多通道阀门，例如为两位三通电磁阀或者二位三通切换阀。
18.根据本实用新型的实施方案，所述产品瓶上的滤膜为空气滤膜和/或无菌滤膜。
19.根据本实用新型的实施方案，所述自动化合成模块还包括上位机，自动注射泵、多通道切换阀和阀门均与上位机连接。
20.优选地，所述自动注射泵通过线缆与上位机连接，所述上位机通过程序或者指令控制自动注射泵的动作，所述多通道切换阀、阀门与上位机电连接，通过上位机控制相应的阀门或通道开合。
21.优选地，上位机为电脑、触摸屏或工控机。
22.作为一个实例地，所述自动化合成模块包括自动注射泵、多通道切换阀、第一试剂瓶、第二试剂瓶、淋洗瓶、废液瓶、产品瓶、反应瓶、加热器、发生器、第一阀门、第二阀门和第三阀门，自动注射泵通过多通道切换阀与第一试剂瓶、第二试剂瓶、淋洗瓶、废液瓶、产品瓶、反应瓶、发生器连接，反应瓶位于加热器中，反应瓶与发生器连接，不同部件之间通过聚四氟管路连接。
23.优选地，所述第一阀门、第二阀门和第三阀门为两位三通电磁阀或者二位三通切换阀，多通道切换阀的通道与第一阀门之间设置有固相萃取柱，产品瓶上设置有空气滤膜和/或无菌滤膜。
24.优选地，所述多通道切换阀包括中心孔和5个连接通道，其中，自动注射泵与多通道切换阀的中心公共孔连接，多通道切换阀的通道1与淋洗瓶连接；通道 2连接锗镓发生器入口，锗镓发生器出口连接反应瓶；通道3直接连接反应瓶，通道4连接固相萃取小柱，c18固相萃取小柱通过第一阀门连接废液瓶、产物瓶；通道5通过第二阀门连接第一试剂瓶、第二试剂瓶；通道6通过第三阀门通气孔或废液瓶。
25.根据本实用新型的实施方案，所述自动化合成模块的多通道切换阀为一通九阀门，通气孔直接设置在多通道切换阀的9通道和5通道上，连通大气，多通道切换阀的8通道与第一试剂瓶连接，7通道与第二试剂瓶连接，6通道与废液瓶连接。
26.根据本实用新型的实施方案，所述自动化合成模块包括多通道切换阀、第一试剂瓶、第二试剂瓶、淋洗瓶、废液瓶、产品瓶、反应瓶、加热器、发生器、第一阀门、第二阀门、第一自动注射泵和第二自动注射泵，第一自动注射泵通过多通道切换阀与第一试剂瓶、第二试剂瓶、废液瓶、产品瓶、反应瓶连接，发生器、淋洗瓶与第二自动注射泵连接，反应瓶位于加热器中，反应瓶与发生器连接。
27.根据本实用新型的实施方案，第一试剂瓶中包含乙醇溶液(乙醇水溶液)；第二试剂瓶中包含生理盐水；淋洗瓶中包含盐酸。
28.有益效果
29.本实用新型的
68
ga药物自动化合成模板或装置通过使用连接在多通道切换阀的注射泵进行液体的抽取，注射速度的控制，克服了现有技术中手动合成时盐酸体积的抽取，注射速度的控制等不稳定，纯化时乙醇溶液与生理盐水溶液淋洗c18固相萃取小柱的速度批次间差异性较大，导致产率不稳定，容易出现标记不成功的现象，药物挂在c18固相萃取小柱上的缺陷。本实用新型的
68
ga药物自动化合成模板或装置的自动化合成效率、成功率和产量均较高，且合成时间明显缩短，同时操作人员无需直接接触高活度的反应液，极大的降低了辐射剂量，比较安全。
附图说明
30.图1为实施例1中
68
ga药物自动化合成模块的结构示意图；
31.图2为实施例2中
68
ga药物自动化合成模块的结构示意图；
32.图3为实施例3中
68
ga药物自动化合成模块的结构示意图；
33.图4为实施例4制备的药物的放射性化学纯度测试图。
34.各附图标记代表的含义如下：s1：自动注射泵；sv：多通道切换阀(一通六)；b1：第一试剂瓶；b2：第二试剂瓶；b3：淋洗瓶；b4：废液瓶；b5：产品瓶；b6：反应瓶；v1：第一阀门；v2：第二阀门；v3：第三阀门。
具体实施方式
35.下文将结合具体实施例对本实用新型的结构做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本实用新型，而不应被解释为对本实用新型保护范围的限制。凡基于本实用新型上述内容所实现的技术均涵盖在本实用新型旨在保护的范围内。
36.实施例1
37.参见图1所示，一种
68
ga药物自动化合成模块，包括自动注射泵s1、多通道切换阀sv(一通六)、第一试剂瓶b1、第二试剂瓶b2、淋洗瓶b3、废液瓶b4、产品瓶b5、反应瓶b6、加热器、发生器、第一阀门v1、第二阀门v2和第三阀门 v3，自动注射泵s1通过多通道切换阀sv与第一试剂瓶b1、第二试剂瓶b2、淋洗瓶b3、废液瓶b4、产品瓶b5、反应瓶b6，反应瓶b6位于加热器中，反应瓶b6 与发生器连接，不同瓶体之间、多通道切换阀sv与不同瓶体、不同阀门与瓶体之间通过聚四氟管路连接。
38.本实施例中，发生器为锗镓发生器，第一试剂瓶b1、第二试剂瓶b2、淋洗瓶b3用于存放试剂，例如乙醇溶液或者生理盐水溶液；废液瓶b4用于存放反应废液，反应瓶b6用于提供不同液体反应的场所。
39.固相萃取柱为c18固相萃取小柱或其他纯化用固相萃取柱，产品瓶b5上设置有空气滤膜和/或无菌滤膜。
40.多通道切换阀sv包括中心孔和6个连接通道，其中，自动注射泵s1与多通道切换阀sv的中心公共孔连接，多通道切换阀sv的通道1通过管路与淋洗瓶b3连接；通道2通过管路连接锗镓发生器的入口，锗镓发生器的出口通过管路与反应瓶b6连接；通道3通过管路与反应瓶b6连接，通道4通过管路与c18固相萃取小柱连接，c18固相萃取小柱通过第一阀门v1与
废液瓶b4、产物瓶b5连接。
41.在使用时，第一阀门v1仅与废液瓶b4、产物瓶b5之一连通；通道5通过第二阀门v2和管路与第一试剂瓶b1、第二试剂瓶b2连接，在使用时，第二阀门v2 仅与第一试剂瓶b1、第二试剂瓶b2之一连通；通道6通过第三阀门v3与通气孔或废液瓶b4连接，在使用时，第三阀门v3仅与通气孔或废液瓶b4之一连通。
42.第一阀门v1、第二阀门v2和第三阀门v3为两位三通电磁阀或者二位三通切换阀。
43.同时，本实施例还包括上位机，自动注射泵s1、多通道切换阀sv、第一阀门v1、第二阀门v2、第三阀门v3均与上位机连接，其中，自动注射泵s1通过线缆与上位机连接，上位机通过程序或者指令控制自动注射泵s1的动作，多通道切换阀sv、第一阀门v1、第二阀门v2、第三阀门v3与上位机电连接，通过上位机控制相应的阀门或通道开合。
44.上位机为电脑、触摸屏或工控机。
45.实施例2
46.参见图2所示，本实施例中的一种
68
ga药物自动化合成模块，除了多通道切换阀sv选用一通九阀门，通气孔直接设置在多通道切换阀sv的9通道和5通道上，连通大气，多通道切换阀sv的8通道与第一试剂瓶b1连接，7通道与第二试剂瓶b2连接，6通道与废液瓶b4连接外，其他结构均与实施例1相同。
47.本实施例中，通过采用更多通道的多通道切换阀sv，仅使用一个二位三通切换阀，避免多个二位三通切换阀的使用，降低使用难度。
48.实施例3
49.参见图3所示，本实施例中的一种
68
ga药物自动化合成模块，除了包括两个自动注射泵s1、s2，两个切换阀v1、v2，多通道切换阀sv的6通道为气孔，直接与大气连接，5通道与废液瓶b4连接，1通道与第二试剂瓶b2连接，2通道与第一试剂瓶b1连接，自动注射泵s2通过切换阀v2与发生器、淋洗瓶b3连接之外，其他结构均与实施例1相同。
50.本实施例增加一个自动注射泵s2、一个切换阀切换阀组成锗镓发生器淋洗单元，专用于淋洗液的自动抽取和锗镓发生器的自动淋洗，避免公用注射泵可能导致的发生器交叉污染情况的发生。
51.实施例4
52.一种采用实施例1的合成模块合成
68
ga-psma617药物的方法，包括如下步骤：
53.1.准备工作：预热加热器至100℃，向反应瓶b6中加入20微克的psma617前体(一种放射性标记的小分子)及1ml0.25m乙酸钠缓冲溶液，向第一试剂瓶b1 中加入50％乙醇溶液，向第二试剂瓶b2中加入适量生理盐水，向淋洗液瓶b3中加入0.05m盐酸，将c18固相萃取小柱安装在4通道和第一阀门v1之间，清空废液瓶b4，安装产品瓶b5，在产品瓶b5中插入空气滤膜和无菌滤膜。
54.2.清洗注射泵：注射泵s1通过多通道切换阀sv通道1，以5-20ml/min的速度从淋洗液瓶b3中抽取1-5ml淋洗液至注射泵s1内，然后经通道6和第三阀门v3将淋洗液注入废液瓶b4，该过程可重复1-3次，以清洗注射泵s1并排除注射泵s1中的气泡。
55.3.自动抽取淋洗液并洗脱锗镓发生器：注射泵s1通过多通道切换阀sv的通道1，以5-15ml/min的速度从淋洗液瓶b3中抽取4ml淋洗液(以itm锗镓发生器为例)，然后经通道2，以2-6ml/min的速度将淋洗液注入淋洗锗镓发生器，再经管道流入装有前体及缓冲液的反
应瓶b6中，控温反应指定的时间。
56.在控温反应期间，完成c18固相萃取小柱的活化：
57.a：注射泵s1经多通道切换阀sv的通道5和第二阀门v2，以10-30ml/min的速度从第一试剂瓶b1中抽取5ml50％乙醇溶液至注射泵s1中，然后经通道6和第三阀门v3注入废液瓶b4，清洗注射泵s1。
58.b：清洗后的注射泵s1经多通道切换阀sv的通道5和第二阀门v2，从第一试剂瓶b1中抽取10ml50％乙醇溶液5ml，先经通道4流过c18固相萃取小柱，再经第一阀门v1进入废液瓶b4。
59.c：注射泵s1经多通道切换阀sv的通道5和第二阀门v2，从第二试剂瓶b2中抽取10ml生理盐水溶液，经通道4流过c18固相萃取小柱，经第一阀门v1进入废液瓶b4。
60.d：注射泵s1经多通道切换阀sv的通道6和第三阀门v3，从通气孔中抽取 10ml空气，经通道4流过c18固相萃取小柱，经第一阀门v1进入废液瓶b4，以吹走c18固相萃取小柱中残留的生理盐水。
61.4.固定药物至c18固相萃取小柱：步骤3反应至设定时间后，注射泵s1经多通道切换阀sv的通道3，以10-30ml的速度从反应瓶b6中抽取5ml反应液，以 5-15ml/min的速度依次经通道4、c18固相萃取小柱、第一阀门v1后进入废液瓶 b4，标记药物被固定到c18固相萃取小柱上，其余反应液进入废液瓶b4。
62.注射泵s1经多通道切换阀sv通道2，抽取第二试剂瓶b2中1-5ml生理盐水，经通道3注射入反应瓶b6，清洗反应瓶b6。注射泵s1经多通道切换阀sv的通道3，以5-15ml/min的速度从反应瓶b6中抽取5ml，依次经通道4、c18固相萃取小柱、第一阀门v1后，进入废液瓶b4，标记药物被固定到c18固相萃取小柱上，其余反应液进入废液瓶b4。
63.5.洗脱游离镓：注射泵s1经多通道切换阀sv的通道2抽取第二试剂b2瓶中 5ml生理盐水，然后以5-15ml/min的速度经通道4、c18固相萃取小柱和第一阀门v1进入废液瓶b4，以洗脱未标记上的游离
68
ga。
64.6.洗脱药物至产品瓶：注射泵s1经多通道切换阀sv的通道5和第二阀门v2，从b1瓶中抽取2ml50％乙醇溶液，然后以5-15ml/min的速度经通道4流过c18固相萃取小柱，经第一阀门v1和无菌滤膜进入产品瓶b5。
65.7.稀释药物：注射泵s1经多通道切换阀sv的通道5和第二阀门v2，从第二试剂瓶b2中抽取8ml生理盐水溶液，然后以5-15ml/min的速度经通道4流过c18固相萃取小柱，经第一阀门v1和无菌滤膜进入产品瓶b5。
66.表1为本实施例的自动化合成的参数与手动标记参数的对比。
67.表1.手动标记与自动化合成对比
[0068] 手动标记自动化合成(实施例4)成功率181.8％(18/22)100％35/35标记率2(非校正)40-60％60-70％合成时间25-30min15min放射化学纯度》98％》98％
[0069]
表1中，1药物产量大于5mci，且放化纯度》95％视为标记成功；2标记成功的批次。
[0070]
参见图4所示，本实施例合成的药物的放射性化学纯度为100％。
[0071]
由表1和图4可知，手动合成时盐酸体积的抽取，注射速度的控制等不稳定，纯化时乙醇溶液与生理盐水溶液淋洗c18固相萃取小柱的速度批次间差异性较大，导致产率不稳定，在22次手动标记时，发生4次标记不成功的现象，药物挂在c18固相萃取小柱上。自动化合成成功率和产量均高于手动合成，且合成时间明显缩短，同时操作人员无需直接接触高活度的反应液，极大地降低了辐射剂量。
[0072]
以上通过实施例对本实用新型的具体实施方式进行了示例性的说明。但是，本实用新型的保护范围不拘囿于上述示例性的实施方式。凡在本实用新型的精神和原则之内，本领域技术人员所作出的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本实用新型权利要求的保护范围之内。