一种除病毒用不对称的铜氨纤维素滤膜及其制备工艺的制作方法

本技术涉及膜分离技术的领域，尤其是涉及一种除病毒用不对称的铜氨纤维素滤膜及其制备工艺。

背景技术：

1、膜分离技术是指以浓度差、压力差、电位差或化学位差等为推动力，对混合体系进行分离、分级、富集、提纯等的技术。膜分离技术由于具有污染低、分离效率高、能耗低、无需外加化学试剂、能分离常规方法无法分离的体系(如共沸体系)、分离条件温和不易引起活性物质性质变化等优点，而被广泛应用于生物医药领域。

2、生物医药领域的各类生物制剂产品由于原料中带入、生产过程中引入等原因，很可能存在病毒，而一旦这些病毒未被清除并被直接注入患者体内，将产生严重的安全风险。也正因此，如2020年版《中国药典》和“ich q5a生物技术产品-病毒安全性评价”等相关文件中，对于生物制剂的病毒安全性有明确且较高的要求。在各类生物制剂的生产过程中，必须进行病毒清除和/或病毒灭活步骤，以确保生物制剂的安全性。且在进行药品申报时也必须附上病毒安全性评估测试结果的报告，以供审查，报告内容将直接影响审查结果。

3、美国专利us4629563公开了以非溶剂致相分离法制备不对称微孔膜，之后的us5171445针对该方法进行了改进，降低了浇铸温度和凝胶温度，简化了工艺；除此之外，专利us5866059、us7125493、us6045899和us4976859均公开了具有明显不对称结构的聚醚砜膜。但是这些滤膜都存在相同的问题，即滤膜的成膜材料为聚醚砜，聚醚砜材料材料即使经过亲水改性，亲水性仍然较差，因而对于蛋白质的吸附率较高，不但会导致生物制剂质量的下降、成本的提高，还会导致滤膜的快速堵塞，通量快速衰减，使用寿命较低。且这些滤膜都存在相同的问题，即分离层位于滤膜表面，易于受到机械破坏。

4、申请公开号为cn113842792a的中国发明专利申请文件中，公开了一种除病毒用不对称的pes滤膜，该pes滤膜包含主体，主体包括预过滤层和用于截留病毒的分离层，预过滤层的另一侧和分离层的另一侧以连续纤维过渡；该pes滤膜仅通过一种铸膜液制备而成，一体成型，不需要复合。该pes膜具有典型的双层结构(大孔径的预过滤层和小孔径的分离层)，并且具有良好的病毒截留效果(lrv＞4)，但是该pes滤膜因为选用pes材质，同样存在载量较低的问题。此外，该滤膜的平均孔径沿厚度方向从一侧向另一侧减小，使得其孔径最小的分离层位于滤膜表面，易于受到机械破坏，机械稳定性也往往较差。

5、专利号为jp1984204911a的日本发明专利公开了，再生纤维素膜(rc膜)对于艾滋病毒(约100nm)具有良好的清除能力，且由于纤维素的良好亲水特性，其对于活性物质(蛋白质)的吸附性较低，往往能够获得良好的蛋白质收率。但是其对于如乙肝病毒(约42nm)、nanb型肝炎病毒(30～60nm)、鼠细小病毒(约20nm)等尺寸为20～100nm病毒的清除能力较差(lrv＜4)，因此，已经无法满足当下严苛的病毒清除要求。

6、如申请公开号为cn114887500a的中国专利申请文件中，公开了一种除病毒用不对称的纤维素类滤膜及其制备方法，该纤维素类滤膜包含主体，主体的两侧分别为第一外表面和第二外表面，且第一外表面的孔径至少为第二外表面孔径的4倍以上，第二外表面的平均孔径为15-40nm，主体包括纳污层和截留层，纳污层的平均孔径大于截留层的平均孔径，且纳污层的平均孔径变化梯度大于截留层的平均孔径变化梯度。该纤维素类滤膜对于小尺寸病毒具有良好的截留效果，且由于该纤维素类滤膜的成膜材料为纤维素，因而具有良好的亲水性(一般认为纤维素是最亲水的有机成膜材料)，从而确保滤膜对于蛋白质的低吸附。该滤膜虽然兼具较高的lrv和较高的蛋白质收率，但是其截留层同样位于膜表面，易于受到机械破坏。

7、申请公开号为cn105980038a的中国发明专利申请文件中，公开了一种去除病毒的膜，其包含纤维素，具有供给含有蛋白质的溶液的第一侧的表面、和将透过该去除病毒的膜的透过液排出的第二侧的表面，其对于猪细小病毒(约18～26nm)的对数去除率能够达到4以上(lrv＞4)。其通过在铸膜液中添加无机盐，使得纤维素浓缩相所形成的颗粒的扩散速度变化，从而影响微相分离的速度，控制膜的表面到内部的孔隙的尺寸、膜厚度方向中的孔隙的尺寸的变化程度等。其提到在该滤膜的截面中，孔径由第一侧向着第二侧减小后转变为增加，因此，其起到病毒截留能力的膜结构位于滤膜内部，因而不易受到机械破坏。且由于成膜材料选用纤维素类原料，因此滤膜对于蛋白质的特异性吸附较低。然而，该纤维素膜的预过滤层较薄，容易发生堵塞从而影响其使用寿命；更重要的是，虽然该纤维素膜的分离层位于内部，位于出液面附近的较大孔径的层结构能够对分离层产生保护效果，但是可以预见的是，额外引入的层结构将使得滤膜的通量产生一定下降。

8、授权公告号为cn101227965b的专利中膜的分离层同样位于膜内部，并且其平均孔径从分离层向两侧沿厚度方向增大，虽然位于内部的分离层不易受到机械损伤，但是这样的膜结构通量并不高。

9、因此，获得一种不但具有良好病毒截留效果，起到病毒截留效果的层结构不易受到损伤且通量较高的滤膜，是目前亟待解决而难以解决的问题。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本技术的目的在于提供一种除病毒用不对称的铜氨纤维素滤膜及其制备工艺，该滤膜起到病毒截留效果的分离层位于滤膜内部，因而不易受到机械损伤；且滤膜的泡点为1～1.7mpa，能够对小尺寸的病毒起到良好的截留效果；进一步的，通过控制保护层的保护系数b为5～100nm/μm结合滤膜第二外表面的sem测量平均孔径d为100～500nm，不但能够确保滤膜的分离层结构不易受到机械损伤，还能够确保引入保护层结构对于滤膜的通量影响较小，滤膜仍具有较高的通量。因此，本技术中的滤膜不但具有良好的病毒截留效果，还兼具较高的通量和抗机械损伤能力。

2、本技术提供的一种除病毒用不对称的铜氨纤维素滤膜及其制备工艺采用如下的技术方案：

3、第一方面，本技术提供一种除病毒用不对称的铜氨纤维素滤膜，采用如下的技术方案：

4、一种除病毒用不对称的铜氨纤维素滤膜，包含多孔主体，所述多孔主体内具有非定向曲折通路，所述多孔主体的一侧表面为第一外表面，所述多孔主体的另一侧表面为第二外表面，

5、所述多孔主体包括预过滤层、用于截留病毒的分离层和保护层，所述预过滤层的一侧为第一外表面，所述保护层的一侧为第二外表面；所述预过滤层、分离层和保护层之间以连续纤维过渡；

6、所述滤膜的泡点为1～1.7mpa；

7、所述保护层的sem测量平均孔径大于分离层的sem测量平均孔径，小于预过滤层的sem测量平均孔径；

8、所述保护层的保护系数b为5～100nm/μm；所述保护系数b通过下式计算得到：

9、b＝d/h；

10、上式中，d为第二外表面的孔洞结构的sem测量平均孔径，单位为nm；h为保护层的厚度，单位为μm；

11、所述d为100～500nm；

12、所述滤膜的厚度为20～80μm。

13、通过采用上述技术方案，本技术中的滤膜以亲水性好的纤维素类原料作为成膜材料，因而对于蛋白质的吸附率较低，滤膜具有较高的蛋白质收率；且本技术中滤膜的泡点为1～1.7mpa，能够确保滤膜对于小尺寸的病毒(如pda tr41中规定的小型病毒的模式病毒pp7噬菌体或常见的鼠细小病毒)具有良好的截留效果，以确保各生物制剂的病毒安全性。

14、此外，本技术的滤膜结构中，分离层位于预过滤层和保护层之间，而非裸露在滤膜的表面，由于分离层位于保护层内部，因而，外部机械破坏力需要先将保护层破坏，才能进一步破坏分离层结构，由于滤膜中起病毒截留作用的区域是分离层，即使保护层的部分结构受到破坏，若分离层结构未被破坏，滤膜的病毒泄露风险仍较低，因此，将分离层设置位于保护层内部大大降低了因为外部机械破坏导致病毒泄露的可能性，提高了安全性。需要注意的是，不同结构的保护层对于分离层的保护效果以及对于滤膜的通量的影响并不同。

15、在滤膜的厚度为20～80μm的基础上，当滤膜第二外表面的孔洞结构的sem测量平均孔径d为100～500nm且保护层的保护系数为5～100nm/μm时，保护层不但能够对分离层形成良好的保护效果，降低分离层受损的可能性，滤膜的通量仍较高，从而使本技术的滤膜兼具高病毒截留效果、高通量和高抗机械破坏能力。

16、这可能是由于，不同厚度的滤膜本就具有不同的机械性能，在滤膜的孔结构发生变化时，通量等性能受影响的程度也不同，因此，保护层的保护系数b需要基于特定厚度的滤膜，以确保该厚度的滤膜引入具有特定保护系数b的保护层之后，不但具有良好的抗机械破坏能力，还具有较高的通量。对于厚度为20～80μm的滤膜而言，当保护层的保护系数b过小时(如小于5nm/μm)，说明保护层的厚度过大和/或滤膜第二外表面的孔洞结构的sem测量平均孔径过小，厚度大、孔径小的保护层结构形成对料液较大的阻力，可能导致滤膜通量较大幅的降低；而当保护层的保护系数b过大时(如大于100nm/μm)，说明保护层的厚度过小和/或滤膜第二外表面的孔洞结构的sem测量平均孔径过大，厚度小、孔径大的保护层结构不但意味着制膜过程中分离层产生缺陷可能性的提高，也往往意味着保护层抗机械破坏能力的不足，导致装配、使用过程中滤膜分离层易于受损。因此，保护层的保护系数b需要控制在一定范围内，以确保滤膜兼具较高的通量和较高的抗机械破坏能力。

17、需要注意的是，单独讨论保护层的厚度h或单独讨论第二外表面的孔洞结构的sem测量平均孔径d意义并不大，这是由于，即使保护层的厚度较大，若保护层的孔结构孔径较大，其对于通量的影响仍可能较小；即使保护层的厚度较小，若保护层的孔结构孔径较小，仍可能对通量产生较大的影响。因此，需要综合考虑保护层的厚度与第二外表面的孔洞结构的sem测量平均孔径之间的关系，当保护层的保护系数b为5～100nm/μm，以确保保护层不但能够对分离层形成良好的保护效果，且对于滤膜的通量影响较小，使滤膜同时具有较高的通量和良好的抗机械破坏能力。

18、可以理解的是，本技术中，分离层是指在sem图的相关视野中，sem测量平均孔径小于50nm的区域，由于本技术中滤膜的孔结构的孔径为自第一外表面向第二外表面先变小再变大，因此，本技术中分离层的两侧具有孔径相较于分离层更大的区域，其中，靠近第一外表面(进液侧)的大孔区域为预过滤层，靠近第二外表面(出液侧)的大孔区域为保护层，并且保护层的sem测量平均孔径小于预过滤层的sem测量平均孔径。

19、滤膜的各类表面形貌参数(如厚度、纤维直径、孔径、面积孔隙率等)的测量方式可以通过使用扫描电子显微镜对膜结构进行形貌表征后，再利用计算机软件(如matlab、nis-elements等)或手工进行测量，并进行相应计算；在膜的制备过程中，在垂直于膜厚度方向上(如果膜是平板膜形态，则该方向是平面方向；如果膜是中空纤维膜形态，则该方向是垂直于半径方向)，其各项特征如孔径分布是大致均匀的，基本保持一致；所以可以通过测定相应平面上部分区域的平均孔径大小，来反映该平面上整体的平均孔径大小。在实际进行测量时，可以先用电子显微镜对膜表面(或截面)进行表征，获得相应的sem图，并选取一定的面积，例如1μm2(1μm乘以1μm)或者25μm2(5μm乘以5μm)，具体面积大小视实际情况而定，再用相应计算机软件或者手工测出该面积上所有孔洞的孔径、纤维直径等形貌参数，然后进行计算，获得该区域的平均孔径(即为sem测量平均孔径)、平均纤维直径(即为sem测量平均纤维直径)等形貌参数；当然本领域技术人员也可以通过其他测量手段获得上述参数，上述测量手段仅供参考。

20、本技术中滤膜的泡点是指，将滤膜用表面张力为0.012n/m的液体润湿后(液体为3m公司的fx3250全氟烃)，以氮气对该被润湿的滤膜缓慢的施加压力，当该被润湿的滤膜的表面连续的产生气泡，记录此时氮气的压力，即为该滤膜的泡点，泡点的单位为mpa。

21、可选的，所述保护层的保护系数b为10～90nm/μm，所述d为150～450nm，所述第二外表面的孔洞面积率为5～20％。

22、通过采用上述技术方案，在保护层的保护系数b为10～90nm/μm，d为150～450nm的基础上，当滤膜的第二外表面的孔洞面积率为5～20％时，滤膜进一步具有更高的通量和抗机械破坏能力。这可能是由于，第二外表面作为直接接触外部机械作用力的区域，其致密程度对于保护层的抗机械破坏能力具有十分重要的影响，除了第二外表面的孔洞结构的sem测量平均孔径外，第二外表面的孔洞面积率也影响较大。若第二外表面的孔洞面积率过低(如低于5％)，说明第二外表面较为致密，较为致密的第二外表面虽然具有更好的抗机械破坏能力，但是过低的孔洞面积率往往意味着过滤时料液在第二外表面附近受到较大的阻力，从而使滤膜的通量较低；若第二外表面的孔洞面积率过高(如高于20％)，说明第二外表面致密度低，虽然料液所受阻力较低，因而往往具有相对较高的通量，但是第二外表面过高的孔洞面积率意味着其抗机械破坏能力较差，无法形成对分离层良好的保护，导致分离层受机械破坏的可能性大大提高。

23、可选的，所述保护层的sem测量平均孔径为100～300nm，所述保护层的孔隙率为35～65％。

24、通过采用上述技术方案，由于外部机械破坏力往往需要先破坏保护层结构才能进一步破坏位于保护层内部的分离层结构，因此，保护层的抗机械破坏能力对于分离层的保护效果影响较大。为了确保保护层具有对分离层的良好保护效果并且兼顾，保护层的sem测量平均孔径和孔隙率需要控制在一定范围内。这是由于，若保护层的sem测量平均孔径和/或孔隙率过小(如sem测量平均孔径小于100nm和/或孔隙率小于35％)，说明保护层具有较为致密的三维网络结构，因而具有更强的抗机械破坏能力，因而具有对分离层更良好的保护效果；但是过于致密的三维网络结构也意味着对于料液过大的阻力，导致滤膜的通量下降。若保护层的sem测量平均孔径和/或孔隙率过大(如sem测量平均孔径大于300nm和/或孔隙率大于65％)，说明保护层的三维网络结构致密度较低，虽然致密度较低的三维网络结构对于料液的阻力较低，对于滤膜的通量影响较小，但是致密度过低的三维网络结构也意味着抗机械破坏能力较弱，一旦保护层结构受到破坏，裸露的分离层受损的可能性大幅提高，病毒泄露风险大幅提高。

25、可选的，所述保护层的sem测量平均孔径从靠近第一外表面一侧向靠近第二外表面一侧逐渐增大，所述保护层靠近第一外表面一侧的sem测量平均孔径增大速度小于所述保护层靠近第二外表面一侧的sem测量平均孔径增大速度。

26、通过采用上述技术方案，保护层靠近第一外表面一侧的sem测量平均孔径增大速度小于保护层靠近第二外表面一侧的sem测量平均孔径增大速度，也就是说，保护层的孔结构的孔径沿料液流经方向先缓慢变大、再快速变大。这意味着保护层的抗机械破坏能力沿料液流经的相反方向(即沿外部机械破坏力的作用方向)快速提高，并在一定范围内保持较高的抗机械破坏能力，从而确保对于分离层良好的保护效果。需要注意的是，保护层的sem测量平均孔径并不宜以一直较快的速度变化，这是由于，虽然保护层的sem测量平均孔径沿外部机械破坏力的作用方向快速变小能够确保保护层进一步具有更好的抗机械破坏能力，但是孔结构孔径的快速降低也往往意味着滤膜通量的快速下降；同样的，保护层的sem测量平均孔径也不宜以一直较慢的速度变化，以免保护层的抗机械破坏能力不足而导致对于分离层保护效果的不足。

27、可选的，所述保护层的sem测量平均纤维直径大于所述分离层的sem测量平均纤维直径，小于所述预过滤层的sem测量平均纤维直径；所述分离层的sem测量平均纤维直径为30～100nm。

28、通过采用上述技术方案，保护层的sem测量平均孔径相较于分离层的sem测量平均孔径更大，在外部机械破坏力的作用下发生结构坍缩的可能性更大，因此，保护层的孔结构需要尺寸更大的纤维结构进行支撑。

29、需要注意的是，目前除病毒过滤一般采用死端过滤的方式，这意味着滤膜整体都会受到待过滤料液较大的压力，而纤维素类原料的本征特性就是质地较软，容易在受到压力时发生结构的坍缩。分离层作为滤膜中起到最主要截留病毒的结构，具有相对较小的孔径和较为致密的三维网络结构，是滤膜中对于滤膜的病毒截留能力和通量影响较大的区域，一旦分离层处的孔结构发生坍缩，将导致滤膜通量的大幅下降。这是由于，若将分离层中的孔结构的边缘看做虚拟的三维球形，当孔结构的孔径降低为一半时，孔结构的虚拟球形的体积将降低为八分之一，而孔结构形成的供料液通过的通道的截面积将降低为四分之一。因此，分离层中孔结构孔径的小幅降低将很可能导致滤膜通量的较大幅下降，需要对分离层中纤维结构的尺寸进行严格的控制，若分离层的sem测量平均纤维直径过小(如小于30nm)，虽然分离层具有较为致密的三维网络结构，但是过小的纤维直径也难以形成对分离层孔结构的有效支撑，在滤膜整体受到料液较大压力时(如30psi)，分离层的纤维结构难以形成对孔结构的有效支撑，而一旦孔结构受压坍缩，将很可能导致滤膜通量的较大幅降低。若分离层的sem测量平均纤维直径过小(如大于100nm)，虽然较大的纤维直径配合较为致密的三维网络结构能够对分离层的孔结构形成有效的支撑，但是纤维结构自身作为分离层的实体部分，对于料液的阻力较大，导致滤膜即使在未受压的情况下通量也较低。因此，分离层的纤维结构的尺寸需要进行严格的控制。

30、可选的，所述保护层的sem测量平均纤维直径与所述分离层的sem测量平均纤维直径之比为1.1～1.7；所述预过滤层的sem测量平均纤维直径与所述保护层的sem测量平均纤维直径之比为1.2～2；所述保护层的sem测量平均纤维直径为40～130nm。

31、通过采用上述技术方案，虽然保护层位于滤膜第二外表面(即出液面)附近，并不直接受到料液的压力，因此，保护层的孔结构所受料液压力相对较小；但是为了获得良好的抗机械破坏能力，保护层中纤维结构的尺寸仍需要较大。若保护层中纤维结构的sem测量平均纤维直径过小(如小于40nm)，保护层的孔结构受纤维结构的支撑力较小，即使所受压力较小也容易发生孔结构的破坏；此外，保护层尺寸过小的纤维结构抗机械破坏能力相对较弱，对于分离层的保护效果较弱。若保护层中纤维结构的sem测量平均纤维直径过大(如大于130nm)，虽然保护层的抗机械破坏能力较强且不易受压发生形变，但是纤维结构作为保护层中的实体部分，对料液的流动形成阻碍，过大的sem测量平均纤维直径意味着对于料液过大的阻力，从而导致滤膜通量的下降。

32、相较于保护层，预过滤层是滤膜结构中直接受到料液压力的部分，且预过滤层的孔径大于分离层和保护层，因此，为了确保预过滤层在受压时不发生过大的形变，需要直径更大的纤维结构对孔结构进行支撑。因此，预过滤层中纤维结构的直径相较于保护层更大(如与保护层的纤维直径之比不小于1.2倍)，以确保滤膜在受到料液较大压力作用时不易发生孔结构的坍缩。预过滤层的纤维直径也不宜过大(如与保护层的纤维直径之比大于2倍)，虽然预过滤层的确能够获得更强的自支撑能力，但是料液受到较粗的纤维结构的较大阻力，容易导致通量的下降，且纤维结构尺寸较大还容易导致预过滤层纳污量的下降。

33、可选的，所述保护层的sem测量平均孔径与sem测量平均纤维直径之比为0.8～3。

34、通过采用上述技术方案，虽然保护层不直接受到料液的压力，但是保护层需要具有足够的耐机械破坏能力，以确保对于分离层的良好保护效果。在保护层的保护系数为5～100nm/μm的基础上，进一步限定保护层的sem测量平均孔径与sem测量平均纤维直径之比，能够进一步确保保护层对于分离层的良好保护效果和对于滤膜通量的影响。

35、若保护层的sem测量平均孔径与sem测量平均纤维直径之比过大(如大于3)，说明保护层的孔结构的孔径过大或纤维结构的直径过小，虽然这样的结构对于滤膜的通量影响较小，但是抗机械破坏能力较弱，容易被外力破坏；若保护层的sem测量平均孔径与sem测量平均纤维直径之比过小(如小于0.8)，说明保护层的孔结构的孔径过小或纤维结构的直径过大，虽然这样的结构具有相对较好的抗机械破坏能力，但是料液所受阻力过大，导致滤膜的通量较低。

36、可选的，所述第一外表面包括若干长条状且相互交错的第一纤维，第一纤维的交错部位形成节点，相邻且交错的第一纤维相互环绕形成孔洞，所述第一纤维的sem测量平均直径为50～180nm，所述第一外表面的孔洞面积率为10～50％。

37、通过采用上述技术方案，在通过滤膜的sem图观察滤膜的表面形貌时，能够发现第一外表面具有较为明显的纤维结构(即第一纤维)，这些纤维为细长的条状结构并且相互交错形成节点结构，这些节点结构由于具有相较于纤维结构更大的径向尺寸，因而能够对第一外表面附近的三维网络结构形成更好的支撑，节点结构和第一纤维合理的尺寸能够确保具有较大孔径孔结构的第一外表面具有较好的耐压性能。若第一纤维的直径过大(如大于180nm)，虽然较粗的第一纤维能够使第一外表面具有更强的耐压性能，但是对于料液的引导能力更弱；若第一纤维的直径过小(如小于50nm)，对于第一外表面的孔结构的支撑效果较弱，作为直接承受料液压力的第一外表面耐压性能不足。

38、作为实体部分的第一纤维环绕形成的孔洞用于引导料液进入到滤膜内部，因此，第一外表面需要较大的孔洞面积率(如不小于10％)，以免料液受到第二外表面过多的实体部分的阻碍而不易进入到滤膜内部；第一外表面的孔洞面积率也不宜过大(如大于50％)，这是由于，影响滤膜通量的主要区域为分离层，第一外表面进一步提高孔洞面积率并不能进一步提高滤膜的通量，反而会导致第一外表面耐压性能的过量下降。

39、可选的，所述第一外表面的sem测量平均孔径为300～4500nm，所述第一外表面的sem测量平均孔径和所述第二外表面的sem测量平均孔径之比为2～40。

40、通过采用上述技术方案，若第一外表面的sem测量平均孔径过小(如小于300nm)，很可能导致对于料液的引导能力过低，料液难以进入到滤膜内部，虽然理论上可以通过进一步提高料液压力，促使料液进入到滤膜内部，但是纤维素膜较软的质地使得滤膜在较大压力下容易发生结构的坍缩和破坏，因此，并不宜将料液的压力设置过高。若第一外表面的sem测量平均孔径过大(如大于4500nm)，虽然料液更易于通过第一外表面上的孔结构进入到滤膜内部，但是第一外表面过大孔径的孔结构需要更大的支撑，否则容易发生结构的坍缩。

41、可选的，所述预过滤层的sem测量平均孔径为200～700nm，所述预过滤层的孔隙率为40～75％。

42、通过采用上述技术方案，预过滤层主要起到过滤料液中大颗粒物质的作用，若预过滤层的sem测量平均孔径过大(如大于700nm)，虽然具有较大孔径孔结构的预过滤层一般具有更大的纳污量，但是对于大颗粒物质的截留作用不足，而一旦大颗粒物质从预过滤层泄露，将很可能导致分离层的快速堵塞和滤膜通量的快速衰减。此外，预过滤层的sem测量平均孔径过大也意味着预过滤层耐压性能的降低，一旦预过滤层在料液较大压力的作用下发生结构的坍缩，将导致滤膜通量和载量都下降。因此，虽然一定范围内提高预过滤层的sem测量平均孔径有利于提高滤膜的载量，降低滤膜的通量衰减速度，但是预过滤层的sem测量平均孔径并不宜过大，反而会导致滤膜的载量降低，通量衰减速度变快。预过滤层的sem测量平均孔径也不宜过小(如小于200nm)，作为起到对料液中大颗粒物质预过滤作用的预过滤层需要具有对大颗粒物质具有大的纳污空间，以免被大颗粒物质快速堵塞而导致通量的快速衰减。

43、可选的，所述预过滤层的sem测量平均孔径从靠近第一外表面向靠近第二外表面一侧逐渐减小，所述预过滤层靠近第一外表面一侧的sem测量平均孔径增大速度大于所述预过滤层靠近第二外表面一侧的sem测量平均孔径增大速度；所述预过滤层的sem测量平均孔径变化梯度为(60～200)nm/μm。

44、通过采用上述技术方案，为了降低料液中大颗粒物质对堵塞分离层的可能性，需要预过滤层对于料液中的大颗粒物质具有良好的截留效果且有足够的空间容纳被截留的大颗粒物质。本技术中预过滤层的孔结构的孔径首先以较快的速度减小，因此预过滤层对于大颗粒物质的截留能力快速提高，以降低大颗粒物质泄漏堵塞分离层的可能性；预过滤层孔结构的孔径随后以相对较为缓慢的速度减小，以避免孔结构的孔径快速、过度减小，以降低纳污空间过低和杂质局部的集中截留导致通孔快速衰减的可能。为了确保预过滤不但具有较高的纳污量、不易被堵塞，还具有对大颗粒物质良好的截留效果，预过滤层的sem测量平均孔径变化梯度不宜过大也不宜过小，当sem测量平均孔径变化梯度过小时(如小于60nm/μm)，预过滤层只能通过较大的孔径配合层叠的孔结构对大颗粒物质进行截留，虽然纳污量较大，但是大颗粒物质泄漏的风险较高；当sem测量平均孔径变化梯度过大时(如大于200nm/μm)，预过滤层孔结构的孔径快速减小，虽然能够对大颗粒物质形成良好的截留，但是快速减小的孔径也意味着纳污空间的快速下降，从而使预过滤层的纳污量不足，容易被堵塞。

45、可选的，所述分离层的sem测量平均孔径为20～45nm，所述分离层的厚度为5～45μm，所述分离层与所述多孔主体的厚度之比为20～60％。

46、通过采用上述技术方案，除病毒滤膜必须确保具有低病毒泄露风险，而滤膜中分离层是起病毒截留作用的区域。为了确保滤膜具有良好的病毒截留效果，分离层的sem测量平均孔径不宜过大(如大于45nm)、厚度不宜过小(如小于5μm)，以免病毒从厚度较小和/或孔径较大的分离层处泄露。而保护层结构由于具有相对更大的孔径，并不能形成对病毒良好的截留效果，因此，一旦病毒从分离层泄露，将有较大概率穿透保护层，造成泄露风险。

47、可选的，所述滤膜的孔隙率为10～60％；所述滤膜的拉伸强度为6～15mpa、断裂伸长率为5～40％、弹性模量为20～80mpa；所述滤膜的通量大于60l·h-1m-2@30psi；所述滤膜的蛋白质收率不低于98％。

48、通过采用上述技术方案，本技术中特定结构的滤膜不但具有良好的病毒截留能力，还具有较高的通量和对于分离层结构的良好保护效果。

49、第二方面，本技术提供一种除病毒用不对称的纤维素滤膜的制备工艺，采用如下的技术方案：

50、一种除病毒用不对称的纤维素滤膜的制备工艺，包括以下工艺步骤：

51、s1、铸膜液配制，将棉纤维溶解于铜氨溶液，形成铸膜液，所述铸膜液中，固含量为7～10％，铜含量为3～5％；

52、s2、流延，将铸膜液流延至载体上得到液态的平板状成型膜，所述成型膜的第一外表面与载体相接触，所述成型膜的第二外表面暴露于环境；

53、s3、预处理，对成型膜的第二外表面进行预处理，将相对湿度为40～80％、丙酮浓度为15～55v/v％、风速为0.05～0.5m/s的丙酮蒸汽吹到所述成型膜的第二外表面上，成型膜暴露在丙酮蒸汽中的时间为30～120s，形成生膜；

54、s4、固化分相，将生膜浸入凝固浴中进行进一步分相、固化，得到水合纤维素膜，所述凝固浴为酸的水溶液，所述凝固浴中氢离子浓度为0.5～3mol/l、渗透剂的浓度为0.1～5wt％，所述酸为乙酸、硫酸中的至少一种；所述渗透剂为乙醇、1-丙醇、异丙醇、正丁醇、1-戊醇、2-戊醇中的至少一种；

55、s5、后处理，依次对水合纤维素膜进行酸洗再生和水洗，得到纤维素滤膜。

56、通过采用上述技术方案，本技术中滤膜的成膜材料是铜氨纤维，作为再生纤维中的一种，铜氨纤维优点明显，与醋酸纤维素酯类、硝酸纤维素酯类等化合物以水解的方式脱去醋酸基、硝酸基再生为纤维素的方式不同，不存在水解度问题(水解不足将残留亲水性较差的纤维素酯类化合物，水解过度可能导致再生纤维素的水解损伤)。纤维素铜氨化合物是一种五元螯合物，其再生过程实际上是将纤维素从环状螯合状态中释放，该进程不但容易进行，且对于纤维素分子几乎无破坏，且即使存在未被释放的纤维素铜氨化合物，由于其无法成纤，也不会成为滤膜的组成物。因此，以铜氨法制备的滤膜中纤维素比例极高并且纤维素的纤维结构几乎不会受到损伤，因此，能够兼具较好的亲水性和较高的力学性能。

57、步骤s3中，本技术中进一步对流延得到的液态的成型膜进行预处理，这是由于，纤维素类原料的表面开孔相对较为困难，若直接将液态膜浸入至凝固浴中，与凝固浴直接接触的第二外表面很可能快速分相并形成较为致密的膜结构，而无法形成所需的具有孔径较大的孔结构的保护层结构。因此，本技术中特定的将液态的成型膜置于丙酮蒸汽中进行处理，丙酮能够促进成型膜表面铸膜液分相的进行，但是相较于液态的凝固浴，丙酮蒸汽中丙酮的含量有限，促进分相的效果相对较弱，因而表面的铸膜液以较为缓慢的速度分相。较为缓慢的分享速度配合较长的预处理时间，能够确保铸膜液有足够的时间形成尺寸较大的富聚合物相和尺寸较大的富溶剂相，富溶剂相去除后即可形成所需的保护层结构。

58、为了确保保护层在具有对分离层良好保护效果的前提下，对于滤膜通量的影响较小，保护层具有特定范围的保护系数，本技术中对丙酮蒸汽进行限定，通过控制丙酮蒸汽的相对湿度、丙酮蒸汽的浓度和气流风速以及预处理时间，对第二外表面附近的铸膜液的稀释度、分相速度、预处理分相时间等进行控制，以确保获得兼具良好保护效果和低通量影响的保护层。

59、其中，将成型膜置于相对湿度为40～80％、丙酮浓度为15～55v/v％且风速为0.05～0.5m/s的湿气流中，能够促使湿空气中的水分凝结于铸膜液的表面，在较长的预处理时间内(30～120s)，通过铸膜液内部的传质，促使铸膜液在厚度方向上形成固含量的梯度变化，从而在浸入至凝固浴中时，形成所需的保护层结构；而丙酮能够促进铸膜液初步分相，形成相应的孔结构。

60、其中，丙酮气流对于预处理效果的影响十分关键，若丙酮气流中的相对湿度过低(如小于40％)、丙酮浓度过低(如低于15v/v％)、风速过小(如小于0.05m/s)，过低浓度的丙酮蒸汽对于铸膜液的分相促进效果较差，在较长的预处理时间内，铸膜液的均匀度下降，容易导致最终形成的滤膜内部的孔径均匀性下降。此外，丙酮蒸汽中的水分难以凝结并形成对铸膜液的稀释，也就难以在铸膜液中形成固含量的梯度变化，从而使得在第二外表面附近的铸膜液接触凝固浴时凝固分相形成致密度较高的结构，对滤膜的通量影响较大。而若丙酮气流中的相对湿度过高(如大于80％)、丙酮浓度过高(如高于55v/v％)、风速过大(如大于0.5m/s)，在较长的预处理时间内，过多的水分凝结并形成对铸膜液的稀释，容易在第二外表面处形成孔径过大的孔结构，使得保护层的保护效果不足，难以形成对分离层良好的保护效果。此外，过高浓度的丙酮蒸汽对于铸膜液的分享促进效果过强，容易在铸膜液未被充分稀释时就分相固化，从而导致致密结构的形成。因此，丙酮蒸汽的相对湿度、丙酮浓度和风速等需要严格控制，以确保获得具有合适保护系数的保护层结构。

61、需要注意的是，为了使湿气流中的水分能够更好的对铸膜液进行稀释，可以控制湿气流的温度高于铸膜液的温度，从而使湿气流中的水分更易于冷凝至铸膜液的表面。

62、步骤s4中，将经过预处理的生膜置于稀酸溶液中，能够促使铸膜液分相为富溶剂相和富聚合物相，其中，富聚合物相固化后形成滤膜的实体结构，而富溶剂相去除后即成为滤膜的孔结构。在此过程中，凝固浴需要渗透、浸入至铸膜液内部，才能引发铸膜液内部的分相，而铸膜液的粘度较高，凝固浴所受阻力较大，凝固浴在铸膜液中的分布均匀性较差；进一步加入的渗透剂能够提高凝固浴的渗透性能，促使凝固浴在铸膜液中渗透，从而提高铸膜液中凝固浴的分布均匀性，以获得孔径均匀性较高的孔结构。

63、凝固浴中添加的渗透剂能够促使凝固浴在铸膜液中快速渗透并使铸膜液快速分相，从而获得孔径相对较小的分离层结构，而具有较小孔径孔结构的分离层区域会对凝固浴的进一步渗透造成较大的阻碍，使靠近载体侧的铸膜液分相速度降低，从而想成相较于分离层孔径更大的预过滤层结构。

64、可选的，所述棉纤维溶解过程中通入氨气，所述铸膜液中还添加有铸膜液总质量0.1～1.5％的无机盐，所述无机盐的阳离子为钠、钾、钙、镁中的一种或多种，所述无机盐的阴离子为硫酸根、亚硫酸根、硅酸根或碳酸盐中的一种或多种。

65、通过采用上述技术方案，相较于醋酸纤维和硝酸纤维等再生纤维，铜氨纤维素也存在一定弊端，例如，由于铜氨溶液溶解纤维素的机理大致是通过铜氨溶液中的铜氨离子与纤维素中氢离子的配合作用减少纤维素的氢键作用，从而打破纤维素分子内和链间的氢键，从而使纤维素溶解。在整个溶解过程中，需要确保铜氨溶液中有足够多的铜氨离子，才能确保棉纤维稳定、快速的溶解。本技术的发明人们发现，通过铜氨溶液溶解棉纤维时，通入氨气能够明显提高棉纤维的溶解速度和溶解量，并且，其效果相较于添加浓氨水等常规的方式明显更好，这可能是由于，随着铜氨溶液不断溶解纤维素，体系中铜氨络合离子的浓度下降，对于纤维素的溶解性能也就必然下降。通入氨气能够促进氢氧化铜等进一步转化为铜氨离子，从而补充体系中铜氨离子的浓度，保证棉纤维的溶解速度和溶解量。虽然通过添加浓氨水等虽然能够补充铵根离子，但是浓氨水的加入，也会稀释整个体系，甚至导致体系固含量的明显下降，从而影响后续的挤出成膜步骤。而氨气的添加能够提高体系中铵根离子的浓度，且对于体系的影响较小，且通入的氨气还具有自搅拌作用，因此，在体系中通入氨气能够显著提高棉纤维的溶解速度和溶解量。

66、而无机盐的加入能够调节铸膜液在凝固浴中的分相速度，确保铸膜液的分相均匀度较高，以获得更均匀的孔结构。

67、可选的，所述步骤s1具体包括以下工艺步骤：

68、s11、配制铜氨溶液，将氢氧化铜粉末与氨水混合并搅拌，搅拌过程中通入氨气，搅拌至氢氧化铜不再溶解，得到铜氨溶液；

69、s12、纤维素溶解，保持搅拌并将棉纤维放入铜氨溶液，添加完成后继续搅拌，至棉纤维被完全润湿，随后通入氨气并搅拌至棉纤维完全溶解，再加入无机盐，得到铸膜液。

70、通过采用上述技术方案，虽然在铸膜液中加入无机盐能够改善铸膜液的分相性能，但是无机盐的添加时机很重要。本技术的发明人们意外发现，若直接将无机盐和棉纤维同时加入到铜氨溶液中，棉纤维的溶解速率将产生明显的下降；若将无机盐的添加时间变为棉纤维溶解后，在未添加无机盐的情况下，棉纤维的溶解速率明显更快，这一现象是十分意外的，一般认为铜氨溶液对于纤维素的溶解速率与无机盐并无直接关系。

71、这可能是由于，铜氨溶液中的铜氨离子一般以两种形式存在，一种是络碱、一种是络盐，而能够起到溶解纤维素功效的主要是络碱，无机盐的过早加入可能会促进络盐的生成，降低络碱的含量，从而导致促进纤维素溶解的络碱占比下降，此时，即使铜氨离子的浓度相同，其溶解能力也会下降。

72、可以理解的是，本技术中的滤膜可以是平板膜，也可以是中空纤维膜。当滤膜为中空纤维膜时，其制备工艺可以为：

73、s1、铸膜液配制，将棉纤维溶解于铜氨溶液，形成铸膜液，所述铸膜液中，固含量为7～10％，铜含量为3～5％，无机盐的含量为0.1～1.5％；所述无机盐的阳离子为钠、钾、钙、镁中的一种或多种，所述无机盐的阴离子为硫酸根、亚硫酸根或碳酸盐中的一种或多种；；

74、s2、挤出，将铸膜液挤出成膜，模头温度为15～35℃，得到成型膜；

75、s3、预分相，

76、s31、内分相，以铸膜液进行纺丝时，铸膜液和内部的内芯液共同挤出，得到中空的膜丝，中空的膜丝暴露于空气中，使膜丝的内表面进行分相，所述内芯液为60～80wt％的丙酮水溶液；

77、s32、外分相，膜丝从空气中浸入到外芯液中，使膜丝的外表面进行分相，所述外芯液为30～50wt％的丙酮水溶液，所述外芯液中还添加有铵盐，所述铵盐的浓度为0.1-1mol/l；

78、s4、固化分相，将初生膜浸入凝固浴中进行进一步分相、固化，得到水合纤维素膜，所述凝固浴为酸的水溶液，所述凝固浴中氢离子浓度为0.5～3mol/l、渗透剂的添加量为0.1～5wt％，所述酸为乙酸、硫酸中的至少一种；

79、s5、后处理，依次对水合纤维素膜进行酸洗和水洗，得到纤维素滤膜。

80、综上所述，本技术包括以下至少一种有益技术效果：

81、1.本技术的滤膜中起到病毒截留效果的分离层位于滤膜内部，因而不易受到机械损伤；且滤膜的泡点为1～1.7mpa，能够对小尺寸的病毒起到良好的截留效果；进一步的，在滤膜厚度为20～80μm的基础上，通过控制保护层的保护系数b为5～100nm/μm结合滤膜第二外表面的sem测量平均孔径d为100～500nm，不但能够确保滤膜的分离层结构不易受到机械损伤，还能够确保引入保护层结构对于滤膜的通量影响较小，滤膜仍具有较高的通量；

82、2.本技术中滤膜的制备工艺为铜氨法，且通过在溶解棉纤维时通入氨气、对流延得到的液态膜进行预处理，能够确保获得性能良好的滤膜。