以沉淀过程产生药物颗粒的反应器的制造方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2010年11月2日、申请号为201080049599. 8、发明名称为"以 沉淀过程产生药物颗粒的反应器"的中国专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求于2009年11月2日提交的临时申请序列号61/257, 311和于2010年 9月20日提交的临时申请序列号61/384, 662的优先权，其全部内容通过引用而并入本文。
技术领域
[0004] 本发明涉及在药品生产过程中以沉淀过程生成药物颗粒的反应器、反应器系统和 方法。在一些实施方案中，所述反应器、反应器系统和方法用于生产进行肺部递送的药物产 品。
【背景技术】
[0005] 美国专利Ν〇·6,071，497(于2000年6月6日授予Steiner等）描述了制备二酮 哌嗪微粒的方法，其涉及微粒的沉淀。然而，专利No. 6, 071，497所描述的方法中药物在微 粒形成时整合于其中。此外，美国专利No. 6, 444, 226公开了使用通过形成微粒与活性剂之 复合物而预成型的二酮哌嗪微粒来制备制剂的方法。可以进一步加工这种微粒悬液来生产 干粉，可以通过吸入向患者施用所述干粉以达到治疗的目的。在所描述的所有方法中，涉及 二酮哌嘆的沉淀反应非常迅速，其半反应时间（reaction half-time)为0.5秒左右，而且 沉淀的悬液为非牛顿流体。
[0006] 通常使用沉淀过程来生成小颗粒，因为在沉淀过程中晶体形成发生得非常迅速。 在沉淀过程中使用的条件限定了颗粒的尺寸和颗粒结构。该过程涉及在混合的同时使溶解 的固体混合物过饱和。混合速度和过饱和水平在颗粒的尺寸形成中起重要作用。现有技术 中的混合装置包含撞击喷射混合器（impinging jet mixer)、高压均质器（high pressure homogenizer)以及静态混合然后喷雾干燥。如果沉淀过程非常迅速而且所制悬液为非牛顿 流体，这些装置都不可用于连续过程。如果排出流的速度梯度小，流体的非牛顿特性会使沉 淀的颗粒粘着在沉淀装置的壁上。因而混合装置就可能发生堵塞。
[0007] 因此，需要用于在连续沉淀过程中生成颗粒的改进的反应器、反应器系统和方法。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了用于在药品生产过程中以沉淀过程生成药物颗粒的反应器、反应器 系统和方法。本发明尤其可用于在极短时间内发生并可引起反应器堵塞的沉淀反应。本 发明涉及在第一和第二入口分别向反应室提供第一反应物料和第二反应物料。在反应室 中，第二入口可以位于第一入口的下游。第一反应物料被加速并且减小为小微滴（small droplet)，随后在第二入口下游与第二反应物料反应，以在反应室的出口提供由第一与第 二反应物料反应而形成的颗粒。
[0009] 根据本发明的第一方面，提供了用于以沉淀过程产生颗粒的反应器。所述反应器 包含：限定出反应室的外壳；反应室中的包含两个或者更多个定子的定子组件；反应室中 的包含两个或更多个转子的转子组件，所述转子组件被配置为围绕旋转轴相对于定子组件 旋转；在第一径向位置向反应室提供第一反应物料的第一入口；在不同于所述第一径向位 置的第二径向位置向反应室提供第二反应物料的第二入口，其中，第一和第二反应物料在 反应室中反应以产生颗粒沉淀；以及提供反应室中所形成颗粒的出口。
[0010] 根据本发明的第二方面，提供了用于以沉淀过程产生颗粒的反应器。所述反应器 包含：围绕出反应室的外壳；反应室中的至少包含第一定子和第二定子的定子组件；反应 室中的至少包含第一转子、第二转子和第三转子的转子组件；在所述第一转子上游向所述 反应室提供第一反应物料的第一入口；在所述第二定子的区域向所述反应室提供第二反应 物料的第二入口；以及提供由所述第一和第二反应物料反应而形成的颗粒的出口，其中，所 述第一反应物料由所述第一转子加速并且由所述第一定子和所述第二转子减小为小微滴， 其中所述第一反应物料与所述第二反应物料在所述第二入口下游发生反应。
[0011] 根据本发明的第三方面，提供了用于以沉淀过程产生颗粒的反应器系统。所述反 应器系统包含：反应器，其包含：围绕出反应室的外壳，反应室中的至少包含第一定子和第 二定子的定子组件，反应室中的至少包含第一转子、第二转子和第三转子的转子组件，在所 述第一转子上游与所述反应室连接的第一入口，在所述第二定子的区域与所述反应室连接 的第二入口，以及所述反应室的出口；配置为在所述反应室中相对于所述定子组件旋转所 述转子组件的驱动机构；配置为向所述反应器的所述第一入口提供第一反应物料的第一 源；配置为向所述反应器的所述第二入口提供第二反应物料的第二源，其中所述第一反应 物料由所述第一转子加速，并且由所述第一定子和所述第二转子减小为小微滴，其中所述 第一反应物料与所述第二反应物料在所述第二入口的下游反应，以在所述反应室的出口提 供由所述第一和所述第二反应物料反应而形成的颗粒。
[0012] 根据本发明的第四方面，提供了用于以沉淀过程产生颗粒的方法。该方法包括：提 供反应器，该反应器具有反应室并且包含定子组件和转子组件，所述定子组件在反应室中， 至少包含第一定子和第二定子，所述转子组件在反应室中，至少包含第一转子、第二转子和 第三转子；在所述反应室中相对于所述定子组件旋转所述转子组件；在所述第一转子的上 游向所述反应室提供第一反应物料；在所述第二定子的区域向所述反应室提供第二反应物 料，其中所述第一反应物料由所述第一转子加速并且由所述第一定子和所述第二转子减小 为小微滴，其中所述第一反应物料与所述第二反应物料在所述第二入口下游发生反应，以 在反应室出口提供由所述第一和第二反应物料反应而形成的颗粒。
[0013] 根据本发明的第五方面，提供可用于以沉淀过程产生颗粒的方法。所述方法包括： 提供反应器，该反应器具有反应室并且包含具有两个或更多个定子的定子组件和具有两个 或更多个转子的转子组件；围绕旋转轴相对于定子组件旋转所述转子组件；在第一径向位 置向所述反应室提供第一反应物料；在不同于所述第一径向位置的第二径向位置向所述反 应室提供第二反应物料，其中所述第一和第二反应物料在所述反应室中反应以产生颗粒沉 淀。
【附图说明】
[0014] 为了更好地理解本发明，参照通过引用并入本文的附图，其中：
[0015] 图1是根据本发明一些实施方案的反应器系统的示意框图；
[0016] 图2是根据本发明一些实施方案的反应器的简化横截面图；
[0017] 图3是根据本发明一些实施方案的反应器中使用的转子组件的示意图；
[0018] 图4是根据本发明一些实施方案的反应器中使用的定子组件的第一实施方案的 示意图；
[0019] 图5是图4所示定子组件的局部横截面示意图；
[0020] 图6是反应器系统沿图2的线6-6所取的局部横截面示意图；
[0021] 图7是根据本发明一些实施方案的反应器系统中使用的定子组件的第二实施方 案的不意图；
[0022] 图8是图7的定子组件的局部横截面示意图；
[0023] 图8A是图8的第二定子的局部横截面示意图。
【具体实施方式】
[0024] 图1示出根据本发明一些实施方案的反应器系统的示意框图。反应器系统的主要 部件包含反应器10,其具有第一入口 12,第二入口 14和出口 20。驱动电机22与反应器10 的转子组件连接。第一反应物料的第一源30