雷沙吉兰和Pevonedistat中间体电化学制备方法

雷沙吉兰和pevonedistat中间体电化学制备方法
技术领域
1.本发明涉及抗帕金森药物甲磺酸雷沙吉兰和治疗高风险骨髓增生异常综合征药物 pevonedistat中间体的电还原制备新方法，具体是2,3-二氢-1h-茚-1-酮肟经电还原制备2,3-二氢-1h-茚-1-胺及其盐酸盐方法。


背景技术：

2.甲磺酸雷沙吉兰(rasagiline mesylate)，是由以色列teva公司和丹麦lundbeck公司联合研制的单胺氧化酶b(mao-b)抑制剂，通过阻滞神经递质多巴胺的分解，可有效治疗早期帕金森病(pd)，雷沙吉兰作为继司来吉兰的第二代mao-b选择性抑制剂，在有效性、副作用、神经保护方面优于司来吉兰，于2005年2月获准在欧洲上市，并获得美国fda批准上市。
3.甲磺酸雷沙吉兰的制备方法：戴荣华等[雷沙吉兰甲磺酸盐的合成工艺研究[j].中国现代应用药学.2016,33(1):56-58]描述了以1-茚酮为原料，在甲醇中，选择甲酸铵，底物∶锌粉质量比为1∶1，一锅法还原-胺化制得2,3-二氢-1h-茚-1-胺(ⅰ)，后者在碱性条件下与3-溴丙炔反应，经l-酒石酸拆分、甲磺酸成盐得到甲磺酸雷沙吉兰，其中间体ⅰ(碱基)，收率68％：
[0004][0005]
李杰等[n-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐的合成工艺优化[j].山东化工.2020,49(11):23-25]描述了2,3-二氢-1h-茚-1-胺(ⅰ)可由1-茚酮在甲醇中，选择甲酸铵在10％pd/c催化下，于48℃反应4h，制得中间体ⅰ，2,3-二氢-1h-茚-1-胺在对甲苯磺酸炔丙酯和盐酸作用下得到n-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐。其中中间体ⅰ(碱基)的收率84％：
[0006][0007]
武田制药2020年7月30日宣布，美国食品药品监督管理局授予其在研药物pevonedistat 突破性疗法认定，用于治疗高风险骨髓增生异常综合征(hr-mds)患者。pevonedistat是一款“first-in-class”nedd8激活酶(nae)抑制剂，它有望成为十多年来首个治疗hr-mds患者的创新药物[an inhibitor of nedd8-activating enzyme as a new approach to treat cancer. nature.2009.4.9；458(7239):732-736]。
[0008]
2020年上市的治疗高风险骨髓增生异常综合征药物pevonedistat的制备方法[肿
瘤抑制剂 mln4924的合成方法.cn106854208 a.2017.06.16]：选择以化合物1为起始原料，经与中间体2,3-二氢-1h-茚-1-胺(ⅰ)进行氨化合成化合物4，再脱去保护基得到化合物5，后者经磺酰化制得pevonedistat，制备反应如下：
[0009][0010]
在上述二种新药制备方法中，发现2,3-二氢-1h-茚-1-胺(ⅰ)是制备抗帕金森药物雷沙吉兰和治疗高风险骨髓增生异常综合征药物pevonedistat的关键中间体：
[0011][0012]
龚大勇[第二代单胺氧化酶抑制剂甲磺酸雷沙吉兰合成工艺研究[d].吉林大学,2018]在其研究生论文中描述了2,3-二氢-1h-茚-1-酮肟在乙醇中，选择20％naoh，底物：镍铝合金质量比为1∶2，于60℃反应6h，制得中间体ⅰ的盐酸盐，收率86.1％；罗杰等[一种制备2,3-二氢-1h-茚-1-胺及衍生物的改进方法.cn101062897 a.2007.10.31]在中国发明专利中也公开了 2,3-二氢-1h-茚-1-酮肟在乙醇中，选择45％naoh，底物：镍铝合金质量比为3.5∶5，于50℃反应8h，中间体ⅰ的盐酸盐，收率76.8％。
[0013][0014]
2,3-二氢-1h-茚-1-胺ⅰ的制备采用催化氢化方法：催化剂钯较贵；催化剂钯或镍与还原产物——氨基化合物中间体形成难以分离的络合物，影响了中间体的纯度和抗帕金森药物和治疗高风险骨髓增生异常综合征药物pevonedistat产品中重金属超标。采用无机还原剂锌粉、金属镍铝合金(雷尼镍)和铝汞齐还原制备2,3-二氢-1h-茚-1-胺ⅰ，后处理难，废水量大，对环境污染大；特别是汞，毒性大。
[0015]
本发明选择绿色环保方法制备抗帕金森药物雷沙吉兰和治疗高风险骨髓增生异常综合征药物pevonedistat的中间体——2,3-二氢-1h-茚-1-胺(ⅰ)。
[0016]


技术实现要素：

[0017]
本发明解决的技术问题是提供抗帕金森药物雷沙吉兰和治疗高风险骨髓增生异常综合征药物pevonedistat的中间体2,3-二氢-1h-茚-1-胺(ⅰ)及其盐的电还原制备方法；以克服经典还原反应存在的问题。
[0018]
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
[0019]
本发明技术方案提供了雷沙吉兰和pevonedistat的中间体——2,3-二氢-1h-茚-1-胺(ⅰ) 的电还原制备方法，其特征在于在碱溶液中，2,3-二氢-1h-茚-1-酮肟(a)经电还原方法制得 2,3-二氢-1h-茚-1-胺(ⅰ)：它的制备反应如下：
[0020][0021]
在分隔式电解槽中，以2,3-二氢-1h-茚-1-酮肟(a)的碱性溶液与有机溶剂组成阴极电解液；阳极电解液为碱性溶液；经电还原反应得到2,3-二氢-1h-茚-1-胺(ⅰ)的阴极电解产物；阴极电解产物经后处理得到2,3-二氢-1h-茚-1-胺，后者通入hcl气体成盐，得2,3-二氢-1h
‑ꢀ
茚-1-胺盐酸盐。
[0022]
相对于参比电极，阴极工作电极电压为7.0v～15.00v；所述的阴极工作电极电流密度在 0.05ma/cm2～1.0a/cm2之间；电流在0.4～1.0a之间，电解温度在25℃～85℃之间。
[0023]
2,3-二氢-1h-茚-1-酮肟(a)的浓度5.0g/l～20.0g/l之间；
[0024]
碱液选自：氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液；
[0025]
碱液浓度选择：0.1mol/l、0.2mol/l、0.5mol/l、1mol/l、2mol/l、3mol/l或5mol/l；
[0026]
所述分隔式电解槽的参比电极为：饱和氯化钾甘汞电极或ag/agcl电极。
[0027]
所述分隔式电解槽的阴极为：黄铜电极、紫铜电极、锌片、镍、铅或铂电极；
[0028]
所述分隔式电解槽的阳极为：铂网电极、铂片电极或石墨电极；
[0029]
所述分隔式电解槽的隔膜为：hf-101强酸型阳离子交换膜；
[0030]
所述阴极电解液中的有机溶剂选自：甲醇、乙醇、四氢呋喃、n,n二甲基甲酰胺；
[0031]
所述阴极电解液中有机溶剂与碱液的体积比选自：1∶1～1∶10。
[0032]
有益技术效果：
[0033]
本发明涉及帕金森药物雷沙吉兰和治疗高风险骨髓增生异常综合征药物pevonedistat的中间体ⅰ的电还原制备方法，本发明的2,3-二氢-1h-茚-1-胺(ⅰ)的电还原制备方法，具有如下优势：
[0034]
(1)还原反应中无需有毒或危险的还原剂，“电子”就是清洁的反应试剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分。
[0035]
(2)在电还原过程中，无需另加催化剂，只需在碱溶液中便可获得高纯度和高收率中间体。
[0036]
(3)在工业生产中既简化了工艺流程，降低了生产成本，又安全环保，适于大规模推广应用。
[0037]
电还原反应中无需有毒或危险的还原剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分；无需另加催化剂，只需在碱溶液中便可获得高纯度和高收率中间体。
[0038]
本发明的2,3-二氢-1h-茚-1-胺及其盐酸盐(ⅰ)的电还原制备方法，在帕金森药物雷沙吉兰和治疗高风险骨髓增生异常综合征药物pevonedistat的工业生产中既简化了工艺流程，降低了生产成本，又对环境基本无污染，适于大规模推广应用。
[0039]
附图说明
[0040]
附图1分隔式电解槽的结构示意图
具体实施方式
[0041]
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
[0042]
实施例1
[0043]
2,3-二氢-1h-茚-1-胺的电还原制备
[0044][0045]
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。在阴极(锌片2
×
2cm2)室加入0.44g(3mmol) 2,3-二氢-1h-茚-1-酮肟、10ml甲醇和40ml0.2 mol/l koh，阳极室(铂网1
×
1cm2)50ml浓度为5mol/lkoh溶液；50℃恒电流0.6a反应，电流密度0.15a/cm2，饱和甘汞电极作为参比电极监测阴极反应电位，阴极电位7.0～15.0v，电还原反应6.5h，乙酸乙酯萃取阴极液 3次，收集有机层无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，得油状化合物，通入hcl气体成盐，得0.46g 2,3-二氢-1h-茚-1-胺盐酸盐(白色固体)，熔点210～212℃，收率90.6％。
[0046]
实施例2
[0047]
2,3-二氢-1h-茚-1-胺的电还原制备
[0048][0049]
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。在阴极(锌片2
×
2cm2)室加入0.88g(6mmol) 2,3-二氢-1h-茚-1-酮肟、5ml甲醇∶45ml0.5 mol/lkoh，阳极室(铂网1
×
1cm2)50ml浓度为5mol/l的koh溶液；55℃恒电流0.6a反应，电流密度0.15a/cm2，饱和甘汞电极作为参比电极监测阴极反应电位，阴极电位7.0～15.0v，电还原反应6.5h，乙酸乙酯萃取阴极液 3次，收集有机层无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，得油状化合物，通入hcl气体成盐，得0.92g 2,3-二氢-1h-茚-1-胺盐酸盐(白色固体)，熔点210～212℃，收率90.6％。
[0050]
实施例3(对照实验1)
[0051]
2,3-二氢-1h-茚-1-胺的还原制备
[0052][0053]
2,3-二氢-1h-茚-1-胺按文献[第二代单胺氧化酶抑制剂甲磺酸雷沙吉兰合成工艺研究[d]. 吉林大学,2018]方法制备：50.0g(0.34mol)2,3-二氢-1h-茚-1-酮肟、乙醇250ml，加入20％ naoh水溶液150g，控制反应温度60～65℃，分批加入100g镍铝合金，控制加料时间在2h 内；加毕，维持温度60～65℃反应6h。反应完毕后抽滤，所得溶液用二氯甲烷萃取三次，水洗涤有机相，浓缩二氯甲烷至剩余体积一半左右，用4mol/l盐酸溶液提取2次，合并料液，减压浓缩至干，固体应乙醇重结晶，析晶2h，抽滤得白色固体，干燥后得2,3-二氢-1h-茚-1
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胺盐酸盐49.6g，收率86.1％。
[0054]
实施例4(对照实验2)
[0055]
2,3-二氢-1h-茚-1-胺的还原制备
[0056][0057]
分隔式电解槽(图1)，使用质子交换膜。阴极(锌片2
×
2cm2)室加入0.66g(4.5mmol) 2,3-二氢-1h-茚-1-酮肟、乙醇∶koh(20％)＝1∶9(阴极室总溶剂为50ml)、分批加入0.99g 镍铝合金，阳极室(铂网1
×
1cm2)20％koh溶液50ml；40℃恒电流0.5a反应，电流密度0.13 a/cm2，饱和甘汞电极作为参比电极监测阴极反应电位，阴极电位7.0～15.0v，电还原反应6.5 h，乙酸乙酯萃取阴极液3次，收集有机层无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶，得油状化合物，通入 hcl气体成盐，得2,3-二氢-1h-茚-1-胺盐酸盐0.590g，白色固体，收率77.6％，熔点210～212℃。
[0058]
实施例5(对照实验3)
[0059]
2,3-二氢-1h-茚-1-胺的还原制备
[0060][0061]
2,3-二氢-1h-茚-1-胺按文献[雷沙吉兰甲磺酸盐的合成工艺研究[j].中国现代应用药学. 2016,33(1):56-58]方法制备：13.2g(100mmol)1-茚酮溶于150ml甲醇，依次加入18.9g(300 mmol)甲酸铵，9.6g(100mmol)锌粉，搅拌回流。反应完毕，经硅藻土过滤，滤液浓缩。残余物用5％盐酸溶解，乙酸乙酯洗涤，水相用浓氨水调ph至10，用二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得浅黄色液体9.1g，收率68％。
[0062]
在本说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。