使用拉曼光谱的包衣药物片剂的实时表征的制作方法

本发明总体上涉及药物片剂处理，并且特别涉及通过拉曼光谱实时监测和测定片剂光泽度、表面粗糙度和片剂温度。

背景技术：

片剂的包衣在制药工业中是常规的。应用这样的包衣有两个主要原因：为了实现预期的装饰外观，以及在某些情况下，为了功能性地引入例如活性药物成分(api)的物质以控制药物释放。

在包衣过程中，当添加包衣时，随着包衣被施加到包衣机中的片剂上，一些包衣相关的性质改变。这些性质可包括表面粗糙度、片剂光泽度和片剂温度。例如包衣材料浓度和组成、片芯组成以及包衣机性质(即喷雾速率，入口温度，转鼓速度等)的包衣本身的性质对这些关键的包衣性质(值)在整个过程中如何变化，以及在包衣过程结束时这些值是多少起作用。

对于这些性质，在包衣过程中通常设定有达到或超过的预定限度。这样的限度可以取决于片剂的应用，习惯，产品类型等等。因此，关键在于在片剂可被释放到包装之前实现这些性质。如果不能满是一个或多个预期的性质，则一批次的片剂可能由于包衣质量差而不合格，从而导致经济损失。测量表面粗糙度和片剂光泽度的当前实践限于离线方法，通常在批次结束时。如果在批次期间提取少量样品(即通过“取样器”)，则以相对慢的离线方法逐片进行测量。如果在连续生产方式的包衣过程中，性质不是以应该的方式变化，则离线测定需要时间，且不能以相对“瞬时”的方式进行所需的过程改变。在离线处理下，由于测量值在该批次可以被“批准”和释放之前获取，该批次会在一段时间内保持隔离。这些额外的步骤花费时间和金钱。

此外，知晓包衣过程中片剂的温度可以帮助消除可能的温度诱导的片剂中可能会对温度敏感的成分的变化，包括例如载药包衣中的多晶型变化。温度测量，如果获得的话，可能难以测量单个片剂本身，并且将需要使用另一个传感器用于该测量——导致额外的成本。

与测量片剂光泽度和粗糙度相关的当前实践使用离线测定方法。例如，对于表面粗糙度，任选在批次期间，或者更常规地，在一批片剂被包衣之后，将一种离线激光表面光度仪用于从包衣机移除的片剂。测量表面粗糙度的其它方法也可以离线使用，例如sem成像edx分析和太赫兹脉冲成像(tpi)。量化表面粗糙度的另一种可能的方法是使用近红外光谱(nir)。nir方法基于漫反射信号，当被设定为固定几何形状的包衣片被离线测量时，表面粗糙度可能从包衣信号中被提取。

对于片剂光泽度，这种包衣性质通常使用光泽计离线测量——该光泽计是一种在预定角度以固定强度将光束发射到片剂表面上的装置。在相等但相反的角度测量反射强度。该方法也需要将片剂从包衣机中取出用于测量，无法原位实时测量。

对于片剂温度的测量，常规实践是在包衣期间或在从包衣机排出片剂的期间，通过热电偶或非接触红外(ir)温度计检测温度。对于后者，ir温度计激光束必须仅聚焦在片剂上，否则测量将不准确，因为片剂/片床可能处于与周围表面不同的温度，特别是在连续包衣机中。

表面粗糙度和片剂光泽度两者都已经通过拉曼显微镜形式用拉曼以成像或映射几何进行了检查。然而，这目前是在每个片剂的基础上离线完成的。片剂温度测量可以用投射到片床中的ir其它装置实现。包衣温度也可以使用包衣机入口和出口空气温度来测量，但是在这样的温度和片剂温度之间会存在复杂的关系。如果在过程期间以不同的间隔移出个别片剂，则可以伪实时地测量温度。然而，这是一种“破坏性”模式，因为片剂一旦被移出用于测量，将不能再被引回到过程中。

技术实现要素：

本发明总体上涉及药片检查，特别涉及使用拉曼光谱检测和测定片剂性质。在优选的实施方案中，这些性质包括使用本文所述的方法和装置实时获得的表面粗糙度，光泽度和温度。

本发明的方法方面包括测量具有待建模的表面性质的已知值的分布的多个包衣药物片剂的步骤。获取每个包衣片剂的拉曼光谱以形成拉曼光谱的分布。基于获得的拉曼光谱分布和测量的性质的已知值的分布的比较关系来开发相关模型。然后获得在包衣过程期间或之后获得药物片剂的拉曼光谱，并且使用相关模型确定药片的表面性质的值。

更具体地，该方法涉及测量多个包衣药物片剂，以确定待建模的多个表面性质的已知值的不同分布，以及将获取的拉曼光谱与待建模的每个表面性质的已知值相匹配。基于所获得的拉曼光谱分布与每个测量的性质的已知值的分布的比较关系来开发相关模型。在所有实施方式中，可以开发单变量或多变量模型。

与模型开发相关的步骤优选在离线下进行，而与在线包衣过程中或之后获取药片的拉曼光谱相关的一个或多个步骤通过在线使用远程光纤耦合探头实现。系统还进一步包括一个用于存储含有通过测量多个包衣的药物片剂获得的表面性质的已知值的分布的数据集的装置，以及一个被配置为接收所述数据集和拉曼光谱分布以开发相关模型的处理器。虽然理想但非必需地，可以使用相同的拉曼光谱仪和处理器用于离线模型开发和在线分析。

附图说明

图1是显示在包衣过程中拉曼与片剂光泽相关性的图，其绘制了离线测量的检测值与在线拉曼预测值的对比关系；

图2是显示在包衣过程中拉曼与片剂光泽相关性的图，其绘制了多个运行期间，离线测量的检测值与在线拉曼预测值的对比关系；

图3是显示在包衣过程中拉曼与片剂表面粗糙度相关性的图，其绘制了离线测量的检测值与在线拉曼预测值的对比关系；

图4是显示在包衣过程中拉曼与片剂表面粗糙度相关性的图，其绘制了多个运行期间，离线测量的检测值与在线拉曼预测值的对比关系；以及

图5是显示在包衣过程中和之后拉曼与片剂温度相关性的图。

具体实施方式

广义而言，本发明利用拉曼光谱测量包衣物体的表面粗糙度，光泽度和温度。虽然也适用于其它工业，但公开的实施例与药物片剂包衣相关。

对于仪器，使用光纤耦合拉曼探头，优选在包衣机本身内部。可以使用任何合适的，商业可获得的拉曼探头，包括由密歇根州安娜堡市的kaiser光学系统有限公司制造和销售的那些，还进一步包括美国专利no.7,148,963中描述的大收集面积光学探头，其全部内容通过引用并入本文。

拉曼具有将激发源远程传递到特定过程以及远程收集拉曼散射光的能力。当探头放置于制药包衣机(它是间歇式或连续式包衣机)内部时，使用拉曼检测物质的化学和物理信息特性的能力，可以在包衣过程中的任何点以非破坏性方式实时收集片剂自身的化学和物理信息。

根据本发明，这种实时信息反馈提供了几个优点，包括：(1)通过监测实际的化学和物理的片剂信息对包衣过程的实时反馈控制；(2)预先确定个别性质的终点；和(3)无需额外的离线测试确定批次终点性质，从而提供实时的片剂释放。

由于具有在同一光谱内实时收集多种物理和化学性质的光谱特征的能力，拉曼具有提取关于表面粗糙度，片剂光泽度和片剂温度，连同包衣重量增加百分比的定量片剂信息的能力，因为在重量增加百分比和片剂包衣厚度之间存在直接相关性。

如果进行后续的离线检测参考测量，则可以对于特定性质以及这些性质如何相对于获得的拉曼光谱变化建立相关性，无论该光谱是实时还是在运行后获得。这样的相关性可以在单变量和/或多变量空间中进行，以将在线拉曼光谱采集与经由片剂性质测定测量离线获取的离散可量化离线性质相关联。例如，已经显示，表面粗糙度，片剂光泽度和/或片剂温度之间可以同在每个性质的各个可量化的量下获取的片剂光谱变化的包衣重量增加百分比形成相关性。光谱预处理以及例如部分最小二乘法(pls)和/或间接硬建模法(ihm)的多元分析提供了可以在时间标度上绘制的信息，以使操作者实时地知道在包衣运行期间和之后的表面粗糙度，片剂光泽和片剂温度的可定量状态。

根据本发明，在一个或多个包衣运行期间，在每个运行期间以特定的间隔获取拉曼光谱。在包衣过程期间和/或之后，通过离线测定法定量测量几个包衣(或部分包衣)片剂样品的表面粗糙度，片剂光泽度和片剂温度。在特定的采样时间点，获得的样品的拉曼光谱用于构建定量模型，其将每个性质与在该组片剂内发生的拉曼光谱变化相关联。在可能较不相关的模式(对在线测量)中，用拉曼离线分析包衣各种表面粗糙度，片剂光泽度等的样品，然后与其离线测定值相关。在生成该模型之后，在药物包衣机中使用集成的拉曼探头实时应用该模型。优选实施方式的具体步骤如下：

1a.将具有各种已知量的表面粗糙度，片剂光泽度和/或片剂温度的(统计学上的)大组片剂包衣。这些量的获知应该用常规生成这些值的离线测定测量装置来确定，包括在本发明的背景技术里讨论的那些装置。

2a.使用足以产生足够的信噪比的总采集时间的预定量，获取每个单独的片剂的离线拉曼光谱，使其与单独的离线测定值相关联。

3a.将待建模的性质的拉曼光谱采集与离线定量测定值相匹配。

4a.对拉曼光谱数据集应用光谱预处理以最小化非相关变化并且放大由于重要性质的相关变化。

5a.确定是否需要单变量或多变量建模方法。建立将光谱变化与定量测定变化相关的模型。

6a.使用建模统计，细化模型以增强与测定值的相关性，和/或减少噪声，偏差或其他不需要的人工产物(artifact)。

7a.将这个/这些模型应用于其他数据集，用于定量预测每个测定值(无论将来是在线还是离线)。

一个可选择的实施方式包括以下步骤：

1b.进行生产(统计学上的)大组(在线)片剂的包衣实验设计(doe)，其由不同量的表面粗糙度，片剂光泽度和/或片剂温度组成。

2b.在doe包衣过程中，利用相同的总采集时间在包衣过程中的不同时间点(特别是在包衣循环的开始和结束时)获得拉曼光谱。

3b.在包衣循环后，通过离线测定分析来自每个批次的一分组样品。

4b.将待建模性质(表面粗糙度，片剂光泽度和/或片剂温度)的拉曼光谱采集和离线定量值相匹配。

5b.对拉曼光谱数据集应用光谱预处理以使非相关变化最小化并且将重要性质的相关变化放大。

6b.确定是否需要单变量或多变量建模方法。建立将光谱变化与定量测定变化相关联的模型。

7b.使用建模统计，细化模型以增强与测定值的相关性，和/或减少噪声，偏差或其他不需要的人工产物。

8b.将这个/这些模型应用于其他数据集，用于定量预测每个测定值(无论在将来是在线还是离线)。

通过本发明使实时信息变成可能，如果离计划轨道有任何移动，其允许通过反馈回路进行立即调整来校正属性。另外，在批次结束时这些性质将是已知的(作为总计)，这样不需要进行附加的离线测量。在包衣过程中，拉曼采集应设置为适当的总采集时间，以在预处理和建模之后，提供一定水平的精度的预测化学或物理测量法，无论是单变量还是多变量。拉曼测量其中包含从这些化学和物理性质到各种信噪比的若干光谱特征，这取决于与给定性质相关的信号的强度和在相关波长位置的光谱内的噪声。

对于在排放期间和排放时的所有这些包衣性质——表面粗糙度，片剂光泽度和批次温度，在所述批次期间获得的拉曼测量均含有这种信息。一旦应用预处理(对数据集的数学处理以增加特定性质的方差)，那么这些信号与在数据集内的每个性质中发生的变化相关。已经确定，在预处理之后，可以在包衣过程中原位测量期间实时确定表面粗糙度，片剂光泽度和批次温度。

实施例

图1是显示了在包衣过程中拉曼与片剂光泽度的相关性的图，其绘制了离线测量值与在线预测值的对比关系。该图显示在几个连续制造运行期间(19个试验组doe)获得的在线片剂光泽度测量值的交叉验证的预测。虚线表示相关的单位(y＝x)，而r2表示与单位(1.0)相比的相关系数。片剂光泽度预测值的模型精度由估计量的均方根误差(rmsee)和交叉验证的均方根误差(rmsecv)给出。

图2是显示了在包衣过程中拉曼与片剂光泽度的相关性的图，其绘制了贯穿整个19个试验组运行中的离线测量值与在线预测值的对比关系。在图上显示了离线测量(正方形)和在线片剂光泽度预测值(圆形)。在线预测值是由早期观察到的pls光泽度预测片剂模型产生的。当片剂在整个过程中移动时，片剂光泽度应当随着施用包衣而增加。

图3是显示了在包衣过程中拉曼与片剂表面粗糙度的相关性的图，其绘制了离线测量值与在线预测值的对比关系。该图显示在几个连续制造运行(19个试验组doe)期间获得的在线表面粗糙度测量值的交叉验证的预测值。虚线表示相关的单位(y＝x)，而r2表示与单位(1.0)相比的相关系数。表面粗糙度预测值的模型精度由估计量的均方根误差(rmsee)和交叉验证的均方根误差(rmsecv)给出。

图4是显示了在包衣过程中拉曼与片剂表面粗糙度的相关性的图，其绘制了在整个19个试验组运行中离线测量值与在线预测值的对比关系。在图上显示了离线测量(正方形)和在线表面粗糙度预测值(圆形)。在线预测值是由早期观察到的pls表面粗糙度片剂模型产生的。当片剂在整个过程中移动时，表面粗糙度随着施用包衣而增大。

图5是显示在包衣过程中和之后拉曼与片剂温度的相关性的图。离线测量值与在线预测样品温度对比绘制，显示了在几个连续制造运行(19个试验组doe)期间获得的在线样品温度测量值的交叉验证的预测值。虚线表示相关的单位(y＝x)，而r2表示与单位(1.0)相比的相关系数。样本温度预测值的模型精度由估计量的均方根误差(rmsee)和交叉验证的均方根误差(rmsecv)给出。

总而言之，本发明提供了在包衣过程中测量表面粗糙度，片剂光泽度和/或片剂温度与片剂重量增加百分比(即包衣厚度)的能力，以及如果这些特性出现问题具有对过程进行实时更改的能力。

该系统和方法还提供了在该过程结束时获知合计的表面粗糙度，片剂光泽度和/或片剂温度，片剂重量增加百分比(即包衣厚度)的能力，以允许批次的实时释放。

优点在于降低了离线测定所涉及的成本(仪器采购，仪器维护，运行包衣后测定所涉及的操作者成本)，同时允许制造商精简/缩短包衣过程以定量的命中这些性质需要的最小值，并且仍然批次释放。这又使得包衣成本降低并且改进了包衣机上的循环时间。