样品制备系统的制作方法

本发明涉及一种样品制备装置。

背景技术：

在诊断领域，对于提供可以用于分析来自患者的样品的样品制备装置的需求已经日益增长。特别是对于‘定点照护(point-of-care)’诊断装置的需求已经日益增长，该‘定点照护’诊断装置能够使样品在患者的位置被分析，以确保快速分析并改善对患者的整体护理。

定点照护诊断市场已经发展多年，最终目标是实现个性化医疗的承诺，并且在正确的时间对正确的患者提供正确的治疗。很多分析方法可以应用于样品，例如分子诊断、化学分析、免疫测定和流式细胞术。无论哪种分析方法，都需要能够以安全且可靠的方式为分析装置提供样品。此外还需要提供尺寸和重量小以及易于制造并且低成本的样品制备盒。

一种期望在这种定点照护装置中实施的分析方法是磁性洗提。磁性洗提是一种从样品流体中提取目标物质(例如抗体)的技术。

用于这种样品制备系统的一些分析技术包含使用磁珠以用于样品分析器皿中的样品流体的洗提。具有与目标物质(例如蛋白质、液体、dna、rna)结合的能力的磁珠，被引入到器皿中的样品流体中。当培养器皿时，期望的目标物质结合到磁珠。然后，可以使用器皿外部的磁体来操纵磁珠，以将目标物质从溶剂流体分离。虽然理论上这种方法可以允许目标物质从溶剂分离，但实际上洗提之后很难捕获器皿中的所有磁珠。另外，样品流体可能被截留在磁珠之间，导致较低的捕获效率。

因此，目前的系统具有较低的捕获效率并且产生较低浓度的洗提液。

技术实现要素：

本发明寻求减轻或解决至少一些以上的问题。

根据一方面，提供了一种样品制备装置，该样品制备装置包括样品制备器皿和用于操纵器皿中的样品制备珠的珠子操纵机构，该珠子操纵机构包括：一个或多个磁体，该一个或多个磁体被布置为产生用于在使用中操纵器皿中的一个或多个珠子的磁场，其中每个磁体通过偏压支撑件附接到支撑框架，该偏压支撑件被布置为支撑磁体抵靠器皿的外表面接触，使得磁体在磁体与器皿之间的相对移动期间维持与器皿的接触。

通过使磁体通过偏压支撑件附接到支撑框架，可以提供即使在磁体相对器皿的相对移动期间也能维持与器皿紧密接触的磁体。因此，磁体可以相对器皿移动，同时确保所需的接近度，以确保产生的磁场与器皿中的磁珠的有效接合。此外，通过使磁体附接到支撑框架，磁体可以通过支撑框架的单一运动相对器皿移动。在该方面中的相对运动可以是沿着器皿的纵向轴线的运动，或者它可以是沿着支撑框架的纵向轴线的运动，或者两者都是。该装置可以是模块化的，特别是，珠子操纵机构自身可以是配置为与反应器皿一起使用的独立装置。

优选地，每个磁体配备其自身的偏压支撑件，使得一个或多个磁体中的每个磁体通过相应的偏压支撑件附接到支撑框架。在包括两个或更多个磁体的示例中，每个偏压支撑件可以被布置为支撑相应的磁体接触抵靠器皿的外表面，使得相应的磁体在相应的磁体与器皿之间的相对移动期间(例如当磁体在器皿的表面上滑动时)维持与器皿的接触。因此，可以提供附接到支撑框架并且通过对应的多个偏压支撑件抵靠器皿偏压的多个磁体。

一个偏压支撑件或多个偏压支撑件可以采用任何所需的形式以提供必要的弹性力，用于使磁体即使在磁体相对器皿移动时也保持与器皿接触。每个偏压支撑件可以通过弹性材料、线圈、弹簧或简单地通过非弹性材料到平衡状态的弹性来提供偏压。通常，每个偏压支撑件可以在横向上是柔性的。每个偏压支撑件可以朝向器皿的中心轴线偏压。优选地，每个偏压支撑件可以朝向器皿的中心纵向轴线偏压。这种一个支撑件或多个支撑件允许系统具有关于器皿的纵向轴线的对称性，并且允许磁体以简单且成本有效的方式定位在器皿周围。

通常，一个或多个磁体中的每一个可以附接到单个支撑框架。珠子操纵机构还可以包括驱动构件，该驱动构件被布置为在使用中引起支撑框架相对器皿的移动。当所有磁体连接到单个支撑框架时，驱动构件可以通过支撑框架的单个移动来使装置中的所有磁体移动。这减少了所需的移动部件的数量并且增加了能源效率，同时简化了设计。驱动构件可以被布置为引起支撑框架和磁体的任何类型的移动。通常，驱动构件可以被布置为引起沿着器皿的中心纵向轴线的竖直移动。

珠子操纵机构可以包括相对支撑框架以及在使用中相对器皿定位在各种不同取向上的任何多个磁体。通常，珠子操纵机构包括两个磁体，该两个磁体在使用中定位在器皿的横向相对侧处。横向方向可以是垂直于器皿的纵向轴线的方向，或者是垂直于支撑框架的纵向轴线的方向，或者是垂直于使用中的珠子操作机构的移动方向的方向。通过使磁体布置在器皿的横向相对侧处，可以提供通过器皿的横截面的磁场的对称分布。此外，当从器皿的相对侧施加力时，可以均衡磁体抵靠器皿的接触力(由于偏压支撑件的弹性偏压力引起)。通过将磁体配置在特定的横截面布置中，可以使用任何数量的磁体来维持对称性。例如，操纵机构可以包括三个磁体，该三个磁体被布置成通过器皿的横截面的平面的三角形分布。在另一个示例中，操纵机构可以包括四个磁体，该四个磁体围绕器皿的横截面被布置成两对相对的磁体。当然，在其他示例中，磁体可以配置为关于器皿的横截面的非对称布置。这可能是有用的，例如，如果特定的方向性是优选的，即，如果在一个横向方向上的磁偏压是优选的。或者，优选的磁性方向性也可以通过使用不同强度的磁体在对称布置中实施。如上所述，在这些示例的每一个中，多个磁体(即两个或更多个磁体)可以通过对应的多个偏压支撑件维持与器皿的接触。每个磁体可以通过相应的偏压支撑件附接到支撑框架，每个偏压支撑件被布置为支撑相应的磁体抵靠器皿的外表面接触，使得相应的磁体在相应的磁体与器皿之间的相对移动期间维持与器皿的接触。

虽然器皿可以采用适用于容纳样品和磁珠的任何形式，但是通常器皿可以包括具有开口的顶端以及底端。底端通常可以是封闭的或密封的，并且对于流体扩散是不可渗透的。该器皿可以大致是圆锥形或截头圆锥形。通常，这种圆锥形或截头圆锥形的器皿可以在底端处包括锥形表面。锥形的底端可以允许更高密度的颗粒和/或流体沉淀在器皿的底部处的集中区域中。特别地，器皿的锥形底端可以允许磁珠和洗提液聚集在器皿的底部处的集中区域中。锥形表面可以是直边缘的锥形或弯曲的锥形。

当器皿具有一个或多个锥形表面时，磁珠可以被布置为沿着器皿的锥形表面接合器皿。特别地，器皿可以具有圆锥形的底端，锥形的圆锥形斜面通向顶点。珠子可以沿着器皿的锥形表面接合器皿，以便在磁体相对器皿移动时沿着表面‘滑动’。当器皿具有圆锥形底端时，其中，锥形的斜面(或斜坡)将非锥形区域连接到顶点，磁体可以被布置为沿非锥形区域到顶点之间的倾斜表面移动，反之亦然。磁体沿锥形表面的移动可以引起磁体的横向分离发生变化：特别是，在圆锥形底端的情况下，当磁体沿着锥形向下(即朝向顶点)移动时，磁体可以变得更靠近在一起。

驱动构件可操作为将支撑框架驱动至第一构造，在第一构造中，磁体在器皿的底端处，并且驱动构件可以进一步可操作为将支撑框架驱动至第二构造，在第二构造中，磁体在器皿的顶端处。或者，在第二构造中，磁体可以在器皿顶端与底端之间的位置处。例如，在第二构造中，磁体可以在底端的锥形表面的一端处，其可以不必与器皿的顶端相同。

驱动构件可以进一步可操作至第三构造，在第三构造中，磁体处于沿器皿的长度的位置处。或者，在第三构造中，磁体可以与器皿脱开，即磁体不与器皿接触。驱动构件可以从第一、第二或第三构造可逆地操作到任何其他构造。

在至少一种驱动构件构造中，磁体可以被定位和布置为使得产生的磁场将器皿中的磁珠吸引到器皿的底部。通常，在第一构造中，磁体可以被布置为使得产生的磁场将器皿中的磁珠吸引到器皿的底部。通过具有珠子被吸引并聚集在器皿的底部处的构造，磁珠可以被集中在器皿的底部以提供浓缩的洗提液。在这种情况下，珠子和洗提液聚集在底部，以便具有低潮标记，并且具有低的洗提液体积。这种效果导致洗提液的浓度显著增加，特别是与传统的系统相比时。

在至少一种驱动构件构造中，磁体可以定位在器皿的侧壁处。当磁体在侧壁处时，从纵向来说，磁体可以被定位在器皿的顶端与底端之间。通常，在第二构造中，磁体可以被布置为使得产生的磁场将磁珠吸引到器皿的侧壁。磁体可以被布置为以便将珠子吸引到器皿的相对侧。

当然，例如简单地通过将支撑框架布置在合适的位置，磁体可以被布置为具有以上提及的构造中的任一种而不具有驱动构件。

根据另一方面，提供了用于操纵样品制备器皿内的磁珠的方法，该方法包括以下步骤：提供珠子操纵机构，该珠子操纵机构包括一个或多个磁体，该一个或多个磁体被布置为产生磁场，以用于在使用中操纵器皿中的一个或多个珠子，其中，每个磁体通过偏压支撑件附接到支撑框架，该偏压支撑件布置为朝向器皿偏压磁体；相对器皿移动支撑框架，以便引起一个或多个磁体相对器皿的相对移动，其中，支撑框架相对器皿移动，以使得磁体由于通过偏压支撑件提供的偏压而与器皿维持接触。

应当理解的是，该另一方面的方法当然可以使用或实施如上所述第一方面的特征的任何组合，并且将这些特征作为方法中的步骤来应用。

根据另一方面，提供了一种样品制备装置，该样品制备装置包含如上所述第一方面的特征的任何组合，其中，器皿包括移液管部件的固定部段；该装置还包括可移动移液管臂，该可移动移液管臂包括移液管尖端，该移液管臂被配置成在使用中在移液管尖端与移液管部件的固定部段密封接合的位置和移液管尖端远离该固定部段定位的位置之间移动。

该装置还包括一个或多个附加器皿，其中，至少一个附加器皿包括移液管部件的固定部段，并且移液管臂可以被进一步配置成在使用中在相邻器皿之间移动，以使移液管尖端与器皿的移液管部件的固定部段接合。

该器皿可以围绕壳体的中心轴线布置，并且该可移动移液管臂可以被布置为围绕轴线旋转，并且当该移液管臂在使用中已经旋转到期望器皿上方时，该移液管臂朝向该期望器皿下降或从该期望器皿上升。

附图说明

现将参考附图通过示例的方法描述示例的样品制备装置，其中：

图1示意性示出在一个示例性构造中的示例性样品制备装置。

图2示意性示出在另一个示例性构造中的示例性样品制备装置。

图3示意性示出在一个示例性构造中的示例性装置。

图4示意性示出在另一个示例性构造中的示例性装置。

图5示意性示出在一个示例性构造中的示例性样品制备装置的示例性驱动构件。

具体实施方式

示例性样品制备装置1通常在图1中以组装构造示出。该示例性装置包括样品制备器皿10和珠状物操纵机构20。

该器皿10容纳待分析的样品流体11。该样品流体11通常包括溶剂中的目标物质。在洗脱技术和相关领域的背景下，目标物质和溶剂有时分别被称为洗出液和洗提液。目标物质是一种被容纳或悬浮在溶剂中并且期望从溶剂中分离的物质。通常，目标物质是复杂的分子，例如蛋白质或核酸(例如dna、rna)，但是也可以是期望从溶剂中提取或分离的任何物质。虽然在该示例中，流体11被描绘为液体，但装置和相关技术同样可适用于气体样品。

多个样品制备珠12容纳在器皿10内。在图1所示的示例中，珠子12布置在器皿内部，以便浸没在流体11中。珠子12是磁珠，这意味着当它们被带入磁场附近时，它们会响应。特别地，珠子12通过根据产生的磁场线移动来响应磁场。在该示例中，磁珠被布置，以便被珠子操纵机构20(以下详细描述)上的磁体吸引。图3示意性示出使用中的器皿10，该器皿将样品制备珠12包含在样品流体11内。流体11包括溶剂中的期望的目标物质11a。器皿10在图3中以“关闭(off)”状态示出，其中没有磁场施加到器皿的内部体积。这可以通过例如移动磁体22远离器皿10或在电磁体的情形下通过使磁体22保持在断开状态来实现。

磁珠12通常适于捕获包含在流体11中的目标物质。在一些示例中，珠子12适于将目标物质结合在它们的表面上。在其他示例中，珠子12适于将目标物质结合在它们的内部体积内，即通过在每个珠子内提供多孔区域或空腔。在该示例中，珠子12的每一个包括设置在其表面上的一个或多个结合受体。该结合受体被布置为特定地结合到目标物质，例如通过具有用于接收和结合目标物质的至少一部分的互补形状或化学结构。然后目标物质的一个或多个分子可以被有效地捕获在每个磁珠12的表面上。应当理解的是，在其他示例中，磁珠12可以具有可选的适应性，以允许它们结合到或捕获目标物质。

示例中所示的器皿10是具有底端13的容器。底端13在图1中被描绘为从侧表面14到顶点15锥形地减小。该锥形是直边缘的锥形。除了示出具有这种圆锥状底端13的优点之外，该示例还提供了本装置如何操作的简单视图。其他用于底端13的形状也是可能的，一个值得注意的可选方案是圆形底端13，该圆形底端类似于实验室试管的封闭底端。当然，在其他示例性的器皿10中，底端13可以是不同的锥形，或者可以完全或部分省略锥形。

图1中示出的珠子操纵机构20包括附接到支撑杆21的多个磁体22。每个磁体22通过相应的柔性偏压支撑件23附接到杆21。因此，如图1中所示，每个磁体22通过其自身的偏压支撑件23附接到支撑杆21。

虽然为了简单起见，图1示出机构20的横截面视图，该机构描绘了设置在横向相对侧上的两个磁体22，但应当理解的是，该机构20可以包括位于横截面的平面的外部的其它磁体。例如，机构20可以包括在垂直于横截面的平面(即图1的平面)的平面中的横向相对侧上的另一对磁体22。磁体22可以是永久磁体、临时磁体或电磁体。磁体22的强度应该使得珠子12可以被吸引(或排斥)到器皿10中的期望区域，而不引起破坏或损失。

支撑杆通常是刚性的并且为偏压支撑件23和磁体22提供结构支撑。该示例中的偏压支撑件23通过固定工具25被固定到杆21。在其他示例中，偏压支撑件23可以通过粘合剂或其他附接工具附接到杆21。在又一个示例中，偏压支撑件23可以与杆21一体成型，即作为杆材料的单一延续来构建。

偏压支撑件23被布置为具有优先构造并且具有恢复力，该恢复力在优先构造的方向上作用为偏压支撑件23。在所示的示例中，每个偏压支撑件23具有优选取向，在该优选取向中，每个偏压支撑件23的纵向轴线平行于支撑杆21的轴线。换句话说，偏压支撑23件被布置为具有恢复作用(或力)，该恢复作用(或力)将支撑件23偏压成与支撑杆21对齐。在其他示例中，偏压支撑件23通过恢复作用偏压成与器皿10的轴线(例如中心纵向轴线)对齐。虽然偏压支撑件23可以被布置为优选任何合适的配置，但通常偏压支撑件23被偏压为在器皿10的方向上具有恢复作用。偏压支撑件23的目的是支撑磁体抵靠器皿10。也就是说，偏压支撑件23被布置为提供结构，以便提供偏压(或恢复)作用，以便维持抵靠器皿10的外表面与磁体22的接触。换句话说，在磁体22和器皿10之间的相对移动期间，每个磁体22通过对应的或相应的偏压支撑件23维持与器皿10接触。

偏压支撑件23支撑磁体22抵靠器皿10的外表面，使得当机构相对器皿10移动时，磁体22维持接触抵靠器皿10表面。图2示出一种配置中的机构20，该配置中，支撑杆21已经移动到磁体22在器皿10的锥形底端13的顶点15处的位置。可以看出，由于偏压支撑件23的弹性，磁体22与器皿10的表面接触。通过使支撑杆21朝向器皿推进，机构20可以从图2的构造移动到图1的构造。推进的轴线与器皿10的中心轴线对齐。应当理解的是，由于偏压支撑件23的弹性偏压作用，磁体22在器皿的外表面向上滑动，并且在整个滑动运动中维持与器皿10的接触。

在使用中，器皿10装载有待分析的样品以及磁珠12。通常，样品是流体11，该流体含有待从流体11的其余部分分离的目标物质。珠子12可以首先装入器皿10中，然后与样品混合。或者，该样品可以首先装入器皿中，然后与珠子12混合。在该阶段，器皿10总体上类似于图3所示的示例，其中器皿10中的样品包括珠子12和分布在流体11内的目标物质。

然后将珠子12围绕样品混合，使得目标物质可以结合到珠子12。这可以通过外部混合方法(即通过搅拌、旋转、滑动、倾斜或摇动器皿10)来实现。或者，珠子12可以通过使用珠子操纵机构20的磁体22来围绕样品混合。

珠子操纵机构20通过使磁体22靠近器皿10来使用。在一个示例中，机构20通过将磁体22推进到器皿10的底端13而与器皿10接合(如图2所示)。在该位置中，偏压支撑件23大致是直的(即不弯曲，并且大致平行于支撑杆21)并且磁体22可以将珠子12吸引到器皿10的底部。在可选的示例中，磁体22可能不足够强将器皿10中存在的所有磁体吸引到器皿的底部，在该情形下，磁体22(以及产生的磁场)可以围绕器皿10移动以使所有的磁珠12靠近。

随着珠子操纵机构20向上推进，磁体22沿器皿10的表面向上滑动，并且由于器皿10的锥形底端，磁体会横向移位。因为该横向移位，偏压支撑件23在一端变得横向移位，从而引起弯曲。偏压支撑件23的弯曲由支撑件23中的弹性恢复力抵消，以维持磁体22与器皿10表面接触，同时允许磁体22沿着器皿10的外部轮廓移动。

随着支撑杆21向器皿10推进，磁体22彼此分开以匹配器皿10的外表面。该阶段在图1中示出。在该状态下，磁体22不再处于器皿的底部顶点15，且现在在器皿10的侧壁上。磁体22将器皿内的磁珠12吸引到器皿10的内侧壁。

因此可以看出，通过支撑杆21相对器皿10的‘向上’和‘向下’的简单移动，机构20能够控制器皿内磁珠12的位置。特别是，可以容易且准确地将珠子12从器皿10的侧壁上的各种位置操纵到器皿10的底部顶点。本文所述的系统的一个特别的优点是，通过将机构20移动到图2所示的构造(例如，移动到器皿的底部)，可以容易且有效地操纵珠子，这导致在器皿10的底部的低潮标记和高浓度洗提液。

通过将机构20移动到磁体22处于器皿的底部的构造中，器皿中的磁珠12在器皿10的底部内表面处聚集成‘块(clump)’。该构造在图4中可见。随着大部分或全部的磁体聚集在一个位置，样品流体(溶剂)可以被从器皿10中抽吸出，以便留下磁珠12，磁珠被留在器皿10的底部表面处的适当位置。抽吸可以通过合适的机构完成，例如通过移液管或配备该装置的移液管系统。珠子12可以简单地通过重力或表面张力被保留在底部处，或者珠子12可以通过操纵机构20上的磁体22保持在底部的适当位置。从图4可以看出，本发明允许珠子12被收集在带有低潮标记的高浓度区域中，以便留下高浓度洗出液。另一个优点是，由于低潮标记，洗提步骤只需要相对小体积的流体，这进一步增加了洗提液的浓度。

该装置的另一个有用的功能是，珠子操纵机构20可以被移动，以将磁体22向上移动到器皿10的侧面，以便捕获珠子12并将成块的磁珠12向上移动并抵靠器皿10的侧壁。通过在侧壁处向上移动磁珠12，珠子之间或珠子之内截留的残留物可以排到腔室的底部，在腔室的底部，残留物可以容易且有效地去除(例如通过移液管抽吸)。

操纵机构20相对于器皿10的相对移动可以手动或自动执行。应当理解的是，为了提供相对移动，器皿10可以相对机构20移动，或者机构20可以相对器皿10移动，或者两者都移动。如图5中所示，该系统可以构造有驱动构件30，以执行器皿10和珠子操纵机构20之间的相对移动。在所示的示例中，该驱动构件30包括用于保持器皿10的器皿保持器。驱动构件30还包括安装珠子操纵机构20的壳体32。该器皿保持器31通过可移动连接安装到驱动构件壳体32，使得保持器31可以相对于壳体32移动。例如，这可以通过连接到电机的活塞机构实现。

在使用中，器皿10位于保持器31中。器皿10可以与保持器31一体成型，或者可选地，器皿10可以构建为独立部件并且放置(并固定)到保持器31中。如上所述的珠子操纵机构20设置在壳体32中或壳体上。通过相对壳体32移动保持器31来操作驱动构件30，以引起器皿10和机构20之间的相对移动。驱动构件30可以被编程为与样品制备装置的其他功能同步工作。例如，驱动构件30可以与移液或抽吸装置合作，以允许样品流体的自动化或程序化抽吸。

珠子操纵机构可以在包括多个器皿的装置中使用。在这种情况下，每个器皿可以在器皿处适配有珠子操纵机构，或者可选地，一个或多个操纵机构可配置在器皿之间，以向装置中不止一个器皿提供功能性。在装置包括移液管尖端的情况下，该移液管尖端可在多个器皿之间移动。移液管可以由从中心轴线(器皿围绕该中心轴线分布)延伸的尖端和定位在器皿处的固定部分形成。移液管尖端可围绕中心轴线旋转以接合每个器皿的固定部分。

从以上应当充分理解的是，本发明通过提供一种创新的珠子操纵机构(该珠子操纵机构可以简单且有效地操纵样品分析器皿内的珠子而不需要复杂的移动)使得能够提供一种样品分析装置，其是紧凑的、便宜的并且产生显著提高的提供纯化和浓缩的目标物质的能力，而不会有抑制的风险。此外，由于样品内的珠子的高效且有效的操纵，本发明显著提高了磁珠捕获率，这加速了用本装置进行的任何分析和测试。