基于动物呼吸道体外仿生的给药剂量评价方法及装置

1.本申请涉及动物药动学技术领域，特别涉及一种基于动物呼吸道体外仿生的给药剂量 评价方法及装置。


背景技术：

2.相关技术中，实验模型：主要分为体内实验和体外实验两类。体内实验以实验动物为 研究对象，通过口服或注射临床药物，分析不同阶段动物的免疫应答反应，建立给药剂量 和健康效应之间的联系，评价该临床药物对人体可能产生的作用机制。该方法虽纳入活体 代谢机制影响，但需要大量的活体动物样本，成本较高且耗时较长，影响因素相对较多且 不易控制。体外实验多通过体外培养的方式，针对药物靶向作用器官不同，从活体实验动 物体内取器官、组织或细胞进行离体培养，大大缩短了动物用量和实验周期，但脱离了机 体内环境，药物在体内的输送机制无法准确表达，影响了实验结果的可应用性。
3.呼吸道模型：目前尚未建立适用于动物的体外呼吸道模型建立方法及系统，现有呼吸 道模型大多针对人体建立，常用建立方法为基于高精度螺旋ct断层扫描技术的三维重建， 受人体安全辐射剂量限制，该技术常用的二维影像断层厚度为1.5mm左右。由于动物呼吸 道形态结构较小，尤其是常用的老鼠、兔子等动物，人体呼吸道模型采用的高精度螺旋ct 技术不适用于实验动物的呼吸道三维重建，需要更精密的断层扫描技术。此外，现有人体 呼吸道体外模型材料大多为不具有伸缩性的硬质材料，例如树脂等，无法考虑呼吸时引起 的形态边界收缩扩张变化，应用于动物模型时，将导致药物颗粒在呼吸道内的输送机制及 给药剂量的评价结果准确性不足。
4.因此，相关技术存在药物在体内的输送机制无法准确表达，导致影响实验结果的可应 用性，或者药物颗粒在呼吸道内的输送机制及给药剂量的评价结果准确性不足等缺陷，有 待改进。
5.申请内容
6.本申请提供一种基于动物呼吸道体外仿生的给药剂量评价方法及装置，以解决药物在 体内的输送机制无法准确表达，导致影响实验结果的可应用性，或者药物颗粒在呼吸道内 的输送机制及给药剂量的评价结果准确性不足的问题。
7.本申请第一方面实施例提供一种基于动物呼吸道体外仿生的给药剂量评价方法，包括 以下步骤：采集动物呼吸系统的影像数据；对所述影像数据进行细化处理，以在去除背景 噪声和冗余器官组织干扰后，得到所述动物呼吸系统的二维影像数据，并利用三维重建策 略生成所述动物呼吸系统中每个部位的三维实心模型；根据给药需求基于所述三维实心模 型计算目标局部区域的靶向给药剂量，得出给药剂量评价结果。
8.可选地，在本申请的一个实施例中，还包括：利用柔性3d打印材料将所述三维实心模 型打印成3d模型。
9.可选地，在本申请的一个实施例中，所述利用柔性3d打印材料将所述三维实心模型打 印成3d模型，包括：采用立体光固化成型法通过采用预设波长与预设强度的激光聚焦
到 光固化材料表面，使之按照由点到线，由线到面的顺序凝固，完成一个层面的绘图作业， 并按垂直方向移动层片高度，固化另一个层面，直至三维重建成三维模型；采用所述柔性 3d打印材料并配合符合动物真实呼吸流量和呼吸频率的微型体外呼吸机，对动物体外呼吸 过程进行仿生。
10.可选地，在本申请的一个实施例中，所述采集动物呼吸系统的影像数据，包括：依据 不同组织对x线的吸收率与透过率的不同，获得预设数目由黑到白不同灰度按矩阵排列的 像素点，得到初始数据；对所述初始数据进行处理，得到显示上呼吸道、下呼吸道及肺部 的冠状位、水平位、矢状位的断面影像，得到所述影像数据。
11.可选地，在本申请的一个实施例中，所述根据给药需求基于所述三维实心模型计算目 标局部区域的靶向给药剂量，包括：结合实际药物输送测量需求，根据所述三维实心模型 的真实几何边界，对所述动物呼吸系统的内部做空心化处理；根据实际动物模型实验需求 定制拆分区域，测量呼吸道不同位置给药剂量，得到所述目标局部区域的靶向给药剂量。
12.本申请第二方面实施例提供一种基于动物呼吸道体外仿生的给药剂量评价装置，包括： 数据采集模块，用于采集动物呼吸系统的影像数据；数据还原模块，用于对所述影像数据 进行细化处理，以在去除背景噪声和冗余器官组织干扰后，得到所述动物呼吸系统的二维 影像数据，并利用三维重建策略生成所述动物呼吸系统中每个部位的三维实心模型；药剂 量测量模块，用于根据给药需求基于所述三维实心模型计算目标局部区域的靶向给药剂量， 得出给药剂量评价结果。
13.可选地，在本申请的一个实施例中，还包括：打印模块，用于利用柔性3d打印材料将 所述三维实心模型打印成3d模型。可选地，在本申请的一个实施例中，所述打印模块具 体用于采用立体光固化成型法通过采用预设波长与预设强度的激光聚焦到光固化材料表面， 使之按照由点到线，由线到面的顺序凝固，完成一个层面的绘图作业，并按垂直方向移动 层片高度，固化另一个层面，直至三维重建成三维模型，并且采用所述柔性3d打印材料 并配合符合动物真实呼吸流量和呼吸频率的微型体外呼吸机，对动物体外呼吸过程进行仿 生。
14.可选地，在本申请的一个实施例中，所述数据采集模块具体用于依据不同组织对x线 的吸收率与透过率的不同，获得预设数目由黑到白不同灰度按矩阵排列的像素点，得到初 始数据，并且对所述初始数据进行处理，得到显示上呼吸道、下呼吸道及肺部的冠状位、 水平位、矢状位的断面影像，得到所述影像数据。
15.可选地，在本申请的一个实施例中，所述药剂量测量模块具体用于结合实际药物输送 测量需求，根据所述三维实心模型的真实几何边界，对所述动物呼吸系统的内部做空心化 处理，并且根据实际动物模型实验需求定制拆分区域，测量呼吸道不同位置给药剂量，得 到所述目标局部区域的靶向给药剂量。
16.通过建立动物呼吸道给药剂量的可替代测量方案，可替代现有活体动物实验，实现肺 部吸入制剂的体外评价，指导临床前评价给药剂量浓度。一方面，提升了吸入制剂靶向评 价的实验可操作性和可重复性，为更准确的建立药物颗粒肺部给药剂量和健康效应关系提 供支撑；另一方面，也极大的降低了实验动物用量，具有极高的应用前景。
17.本申请附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变
得明 显，或通过本申请的实践了解到。
附图说明
18.本申请上述的和/或附加的方面和优点从下面结合附图对实施例的描述中将变得明显和 容易理解，其中：
19.图1为根据本申请实施例提供的一种基于动物呼吸道体外仿生的给药剂量评价方法的 流程图；
20.图2为根据本申请一个实施例的健康活体小鼠的显微ct断层扫描影像示意图；
21.图3为根据本申请一个实施例的呼吸道及肺腔阈值分割示意图；
22.图4为根据本申请一个实施例的鼠呼吸道及肺腔三维实心模型示意图；
23.图5为根据本申请一个实施例的具有真实呼吸气流通路的小鼠呼吸道模型示意图；
24.图6为根据本申请一个实施例的全尺寸小鼠呼吸系统体外测量模型示意图；
25.图7为根据本申请实施例的基于动物呼吸道体外仿生的给药剂量评价装置的示例图。
具体实施方式
26.下面详细描述本申请的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同 或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描 述的实施例是示例性的，旨在用于解释本申请，而不能理解为对本申请的限制。
27.下面参考附图描述本申请实施例的基于动物呼吸道体外仿生的给药剂量评价方法及 装置。针对上述背景技术中心提到的药物在体内的输送机制无法准确表达，导致影响实验 结果的可应用性，或者药物颗粒在呼吸道内的输送机制及给药剂量的评价结果准确性不足 的问题，本申请提供了一种基于动物呼吸道体外仿生的给药剂量评价方法，在该方法中， 通过建立动物呼吸道给药剂量的可替代测量方案，可替代现有活体动物实验，实现肺部吸 入制剂的体外评价，一方面，提升了吸入制剂靶向评价的实验可操作性和可重复性，为更 准确的建立药物颗粒肺部给药剂量和健康效应关系提供支撑；另一方面，也极大的降低了 实验动物用量，具有极高的应用前景。由此，解决了药物在体内的输送机制无法准确表达， 导致影响实验结果的可应用性，或者药物颗粒在呼吸道内的输送机制及给药剂量的评价结 果准确性不足的问题，有效提高给药剂量的准确性，使得给药剂量的评价结果更加准确， 保证实验结果的可应用性。
28.具体而言，图1为本申请实施例所提供的一种基于动物呼吸道体外仿生的给药剂量评 价方法的流程示意图。
29.如图1所示，该基于动物呼吸道体外仿生的给药剂量评价方法包括以下步骤：
30.在步骤s101中，采集动物呼吸系统的影像数据。
31.可选地，在本申请的一个实施例中，采集动物呼吸系统的影像数据，包括：依据不同 组织对x线的吸收率与透过率的不同，获得预设数目由黑到白不同灰度按矩阵排列的像素 点，得到初始数据；对初始数据进行处理，得到显示上呼吸道、下呼吸道及肺部的冠状位、 水平位、矢状位的断面影像，得到影像数据。
32.针对于动物呼吸系统影像数据采集步骤，例如，本申请实施例可以通过显微三维断层 扫描系统(micro
‑
ct)，采用高精度微焦点x线球管，获得断层厚度为0.07mm的小动物活 体呼吸系统二维断层扫描影像。依据不同组织对x线的吸收率与透过率的不同，获得一定 数目由黑到白不同灰度按矩阵排列的像素点，然后将测量所获取的数据输入电子计算机， 对数据进行处理后，显示上呼吸道、下呼吸道及肺部的冠状位、水平位、矢状位断面影像， 快速、便捷地获取活体实验动物模型的高精度靶向器官原始二维影像数据。
33.在步骤s102中，对影像数据进行细化处理，以在去除背景噪声和冗余器官组织干扰后， 得到动物呼吸系统的二维影像数据，并利用三维重建策略生成动物呼吸系统中每个部位的 三维实心模型。
34.针对于呼吸系统三维数据还原步骤，如，本申请实施例基于药物靶向输送器官，例如 咽喉、中心气道、小气道及肺部灰度值判定阈值范围，对冠状位、水平位、矢状位三个视 窗断层影像数据人工逐层细化处理，去除背景噪声和冗余器官组织结构干扰，获得完整精 细的呼吸系统二维影像数据，基于移动立方的三维重建算法生成药物靶向作用区域的三维 实心模型，进入下一步骤。
35.在步骤s103中，根据给药需求基于三维实心模型计算目标局部区域的靶向给药剂量， 得出给药剂量评价结果。
36.可选地，在本申请的一个实施例中，根据给药需求基于三维实心模型计算目标局部区 域的靶向给药剂量，包括：结合实际药物输送测量需求，根据三维实心模型的真实几何边 界，对动物呼吸系统的内部做空心化处理；根据实际动物模型实验需求定制拆分区域，测 量呼吸道不同位置给药剂量，得到目标局部区域的靶向给药剂量。
37.针对于呼吸道靶向给药剂量测量步骤，动物呼吸道内部为药物颗粒输送通道，结合实 际药物输送测量需求，保留三维实心模型真实几何边界，呼吸系统内部做空心化处理。依 据实际动物模型实验需求自由定制拆分区域，实现呼吸道不同位置给药剂量测量。肺腔可 设计呼吸气流通路和药物颗粒测量通路，量化呼吸道靶向区域的给药剂量。
38.另外，在本申请的一个实施例中，还包括：利用柔性3d打印材料将三维实心模型打印 成3d模型。
39.可以理解的是，在定制完成后，将输出的stl文件输入体外呼吸系统柔性3d打印模块， 以打印成3d模型。
40.其中，在本申请的一个实施例中，利用柔性3d打印材料将三维实心模型打印成3d模 型，包括：采用立体光固化成型法通过采用预设波长与预设强度的激光聚焦到光固化材料 表面，使之按照由点到线，由线到面的顺序凝固，完成一个层面的绘图作业，并按垂直方 向移动层片高度，固化另一个层面，直至三维重建成三维模型；采用柔性3d打印材料并 配合符合动物真实呼吸流量和呼吸频率的微型体外呼吸机，对动物体外呼吸过程进行仿生。
41.具体而言，伴随每次呼吸，气管的直径和长度都发生变化，在呼吸道的不同部位，其 口径和内壁的几何形状是各不相同的，下呼吸道的管壁内横亘有平滑肌纤维，这些肌纤维 的活动状况直接关系到下呼吸道的口径(尤其是缺乏软骨的膜性细支气管)。同时，肺腔容 积也将随呼吸过程发生改变。因此，呼吸道形态结构和可伸缩性，均对呼吸道内气流流动 具有极大影响，从而决定了给药剂量测量结果的准确性。本申请实施例可以采用立体光固 化成型法(stereo lithography appearance)，通过采用特定波长与强度的激光聚焦到
光固化 材料表面，使之按照由点到线，由线到面的顺序凝固，完成一个层面的绘图作业，此后按 垂直方向移动层片高度，固化另一个层面，周而复始叠加构成三维模型，从而最大程度的 实现呼吸道形态特征三维重建。通过采用柔性3d打印材料，使呼吸道模型具有韧性和可 塑性，能够适应呼吸状态下一定程度的变形与胀缩。配合符合动物真实呼吸流量和呼吸频 率的微型体外呼吸机，实现动物体外呼吸过程仿生。综上，本申请实施例兼具真实呼吸道 形态结构和呼吸特征，同时，具有一定耐热性，可实现动物体内真实温度模拟还原；后期 结合手工打磨处理，可具备良好的透光性能，契合药物颗粒物可视化研究需求，除用于药 物颗粒下呼吸道剂量评价，也可用于颗粒在动物呼吸道内的迁移路径追踪。
42.下面以一个具体实施例对本申请实施例的工作原理进行描述。
43.s1，动物呼吸系统影像数据采集步骤：采用显微三维断层扫描系统(micro
‑
ct)对健 康小鼠进行活体扫描，断层厚度为0.07mm，扫描位置为呼吸道及肺腔所在的全部区域。其 中黑影表示低吸收区，即低密度区，如含气体多的肺部；白影表示高吸收区，即高密度区， 如骨骼。获得该小鼠呼吸道原始二维影像，如图2所示。
44.s2，呼吸系统三维数据还原步骤：将小鼠呼吸道二维影像数据导入呼吸系统三维数据 还原模块，通过呼吸道及肺腔的灰度值判定其阈值范围，基于人工分割方法实现呼吸道和 肺腔的影像分割，获得完整精细的中心气道、左右两侧肺腔的二维影像数据(如图3所示， (a)冠状位；(b)水平位；(c)矢状位)，基于移动立方的三维重建算法生成各部位的三维实心 模型，如图4所示，将实心模型的stl文件输入呼吸道靶向给药剂量测量步骤。
45.s3，呼吸道靶向给药剂量测量步骤：，如图5所示，为营造真实呼吸气流通路，在最大 限度保留各个器官几何边界的基础上进一步做空心化处理。将生成的三维实心结构文件导 入个性化测量装置定制模块，在原有边界基础上营造一定边界厚度，呼吸道内部及肺腔均 为空心结构，呼吸道末端进行开孔处理，营造从中心气道
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支气管
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肺腔的小鼠真实正反向呼 吸气流通路。肺腔设计为可拆卸结构，能够根据给药需求测量呼吸道或肺部等局部区域的 靶向给药剂量。
46.s4，体外呼吸系统柔性3d打印步骤：如图6所示，将设计完成的三维测量装置数据转 化为3d打印机适用格式，本申请实施例使用stl格式。为配合呼吸过程呼吸道形态变化， 发明采用柔性3d打印材料，将小鼠呼吸道和肺腔的数据信息输入3d打印机，完成小鼠呼 吸道及肺腔的体外重建。通过体外呼吸机，即可实现小鼠呼吸过程体外仿生，在本申请的 实施例中，柔性材料具有一定拉伸强度，可实现呼吸状态变化时呼吸道形态变化仿生，此 外，该该材料耐温60度，可实现小鼠体内热环境仿生。同时，其良好透光性可实现药物颗 粒在呼吸道内的输送机理分析。该小鼠呼吸道体外测量模型具有基本的呼吸仿生、体内温 度环境仿生及呼吸道结构特征仿生等特征，可低成本快速的获得呼吸道和肺部等靶向区域 给药剂量，大大减少了活体小鼠实验模型的用量，为生物实验提供了良好的技术支持。
47.根据本申请实施例提出的基于动物呼吸道体外仿生的给药剂量评价方法，通过建立动 物呼吸道给药剂量的可替代测量方案，可替代现有活体动物实验，实现肺部吸入制剂的体 外评价，指导临床前评价给药剂量浓度。一方面，提升了吸入制剂靶向评价的实验可操作 性和可重复性，为更准确的建立药物颗粒肺部给药剂量和健康效应关系提供支撑；另一方 面，也极大的降低了实验动物用量，具有极高的应用前景。
48.其次参照附图描述根据本申请实施例提出的基于动物呼吸道体外仿生的给药剂
术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合 和组合。
62.此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者 隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐 含地包括至少一个该特征。在本申请的描述中，“n个”的含义是至少两个，例如两个，三 个等，除非另有明确具体的限定。
63.流程图中或在此以其他方式描述的任何过程或方法描述可以被理解为，表示包括一个 或更n个用于实现定制逻辑功能或过程的步骤的可执行指令的代码的模块、片段或部分， 并且本申请的优选实施方式的范围包括另外的实现，其中可以不按所示出或讨论的顺序， 包括根据所涉及的功能按基本同时的方式或按相反的顺序，来执行功能，这应被本申请的 实施例所属技术领域的技术人员所理解。
64.应当理解，本申请的各部分可以用硬件、软件、固件或它们的组合来实现。在上述实 施方式中，n个步骤或方法可以用存储在存储器中且由合适的指令执行系统执行的软件或 固件来实现。如，如果用硬件来实现和在另一实施方式中一样，可用本领域公知的下列技 术中的任一项或他们的组合来实现：具有用于对数据信号实现逻辑功能的逻辑门电路的离 散逻辑电路，具有合适的组合逻辑门电路的专用集成电路，可编程门阵列(pga)，现场可 编程门阵列(fpga)等。
65.本技术领域的普通技术人员可以理解实现上述实施例方法携带的全部或部分步骤是可 以通过程序来指令相关的硬件完成，所述的程序可以存储于一种计算机可读存储介质中， 该程序在执行时，包括方法实施例的步骤之一或其组合。