2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量的测定方法与流程

1.本发明涉及药品质量控制领域，具体而言，涉及一种2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量的测定方法。


背景技术：

2.2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物是一种新型的口服钾离子结合剂，用于高血钾症成人患者的治疗。2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物结构上含氟，药物本身属于不吸收的阳离子交换聚合物，但仍有微量的氟以游离态存在，这部分游离氟将随药物进入消化系统。
3.可溶性氟在消化道几乎全部吸收，可迅速到达血循环，与血浆白蛋白结合抑制酶活性，并通过毛细血管壁进入各组织，引发肾损伤、影响肝代谢、导致骨骼病变。2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量直接影响药品安全性，因此，准确测量2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量十分重要。
4.目前没有相关文献及专利报道过2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量的检测方法，因此，需要设计一种2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量的检测方法。
5.鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

6.本发明提供了一种2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量的测定方法，该方法能够高效且特异性地检测2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟的含量，且该方法操作简单、检测成本低、灵敏度高且准确度高。
7.本发明是这样实现的：
8.第一方面，本发明实施例提供一种2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量的测定方法，包括：利用电极法检测2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟的含量。
9.进一步地，在本发明较佳的实施例中，包括：将2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物与水混合，而后取上清液，而后加入离子强度调节剂以形成待测溶液；
10.而后，利用电极法检测所述待测溶液，并根据检测结果得到2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟的含量；
11.优选地，所述离子强度调节剂与所述上清液的体积比为1：1.2至1.2：1，优选为1：1。
12.进一步地，在本发明较佳的实施例中，包括：将电极插入所述待测溶液内，读取所述待测溶液中氟离子浓度，按下式计算得到氟离子含量；
[0013][0014]
式中：w为所述2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量，ug/ml；
[0015]
m为所述2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物的称样量，g；
[0016]
c为检测得到的所述待测溶液中氟离子浓度，ug/ml；
[0017]
v为所述待测溶液体积，ml。
[0018]
进一步地，在本发明较佳的实施例中，所述离子强度调节剂为ph值5.0-5.5的醋酸钠缓冲溶液，优选为ph值5.5的醋酸钠缓冲溶液。
[0019]
进一步地，在本发明较佳的实施例中，所述待测溶液中氟离子浓度为1ug/ml-10ug/ml，优选5ug/ml。
[0020]
进一步地，在本发明较佳的实施例中，检测过程中，读取检测结果之前，电极插入所述待测溶液的时间至少为10s，优选30s。
[0021]
进一步地，在本发明较佳的实施例中，检测温度范围为0℃-80℃，优选温度为25℃。
[0022]
进一步地，在本发明较佳的实施例中，检测过程中电极参比液的液面至少比待测溶液的液面高出2.5cm，优选5cm。
[0023]
进一步地，在本发明较佳的实施例中，包括：在检测所述待测溶液之前，对电极进行校正；
[0024]
优选地，对所述电极进行校正包括：利用多种已知浓度的标准溶液对电极进行多点校正；
[0025]
优选地，校正斜率应在90％-110％，优选95％-105％。
[0026]
进一步地，在本发明较佳的实施例中，所述2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物与水混合方式包括：涡旋、超声和振摇中的任意一种，优选涡旋；优选地，混合时间为10min-30min，优选为20min。
[0027]
本发明的有益效果是：本发明实施例采用电极法能够高效且特异性地检测2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟的含量，以达到控制2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物药品质量的要求，生产出高质量的合格产品。且该方法操作简单、检测成本低、灵敏度高且准确度高。
具体实施方式
[0028]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0029]
下面对本发明实施例提供一种2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量的测定方法具体说明。
[0030]
本发明实施例提供一种2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量的测定方法，包括：
[0031]
s1、校正电极；
[0032]
对电极进行多点校正，具体地，利用多种已知浓度的标准溶液对电极进行多点校正，校正斜率应在90％-110％，优选95％-105％。例如，校正斜率为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％、101％、102％、103％、104％、105％、106％、107％、108％、109％以及110％等90％-110％之间的任意数值。
[0033]
需要说明的是，只要是已知氟离子浓度且校正后校正斜率满足上述要求的标准溶液均可，本发明实施例仅仅是列举标准溶液的浓度和制备方法，并不意味着仅能采用本发明实施例提供的多种标准溶液。
[0034]
具体地，本发明实施例采用五种已知浓度的标准溶液对电极进行多点校正。
[0035]
首先，制备标准溶液的贮备液：将1000ug/ml的氟离子溶液通过去离子水稀释得到氟离子浓度分别为2ug/ml，4ug/ml，10ug/ml，16ug/ml和20ug/ml的贮备液。
[0036]
而后，制备标准溶液：将上述五种标准溶液的贮备液分别与离子强度调节剂等量混合构成标准溶液，五种标准溶液的氟离子浓度分别为1ug/ml，2ug/ml，5ug/ml，8ug/ml和10ug/ml。
[0037]
接着，进行校正，校正斜率应在90％-110％，优选95％-105％。
[0038]
s2、制备待测溶液；
[0039]
称取2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物，而后将其与水混合进行提取，接着静置，而后取上清液，而后加入离子强度调节剂混合均匀以形成待测溶液。其中，所述离子强度调节剂与所述上清液的体积比为1：1.2至1.2：1，优选为1：1，即优选地添加等量的离子强度调节剂。
[0040]
采用水进行提取可保证2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物结构上的氟不掉落，从而达到特异性检测游离氟含量的目的。离子强度调节剂用于络合溶液中的金属离子，提高氟的检测灵敏度。
[0041]
进一步地，为了促进2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟能够充分溶解，保证检测效果的准确性，上述混合方式包括：涡旋、超声和振摇中的任意一种，优选涡旋；优选地，混合时间为10min-30min，优选为20min。例如混合时间为10min、12min、15min、18min、20min、23min、25min、27min以及30min等10-30min之间的任意数值。
[0042]
进一步地，离子强度调节剂为ph值5.0-5.5的醋酸钠缓冲溶液，优选为ph值5.5的醋酸钠缓冲溶液。离子强度调节剂的选择对2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中氟离子的检测有显著影响，更改离子强度调节剂或者醋酸钠缓冲液的ph都可能导致无法检出2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中氟离子或者影响检测结果的准确性，而采用上述离子强度调节剂能够高效且准确的检测出2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中氟离子的含量。
[0043]
s3、游离氟的含量测定；
[0044]
利用电极法检测所述待测溶液，并根据检测结果得到2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟的含量。具体地，将电极插入所述待测溶液内，读取所述待测溶液中氟离子浓度，按下式计算得到氟离子含量；
[0045]
[0046]
式中：w为所述2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游
[0047]
离氟含量，ug/ml；
[0048]
m为上述称取的2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物的称样量，g；
[0049]
c为检测得到的所述待测溶液中氟离子浓度，ug/ml；
[0050]
v为所述待测溶液体积，ml。
[0051]
进一步地，待测溶液中氟离子浓度为1ug/ml-10ug/ml，优选5ug/ml。例如，氟离子浓度为1ug/ml、2ug/ml、3ug/ml、4ug/ml、5ug/ml、6ug/ml、7ug/ml、8ug/ml、9ug/ml以及10ug/ml等1-10ug/ml之间的任意数值。
[0052]
进一步地，测量过程中应保持电极填充孔打开，因此，电极参比液的液面至少比待测溶液的液面高出2.5cm，优选5cm。
[0053]
进一步地，检测温度范围为0℃-80℃，优选温度为25℃。例如温度为0℃、10℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、50℃、60℃、70℃以及80℃等0℃-80℃之间的任意数值。
[0054]
进一步地，待测溶液应与标准溶液处于同一温度下，以保证检测的结果的准确性。
[0055]
进一步地，为保证检测的结果的准确性电极需要足够的稳定时间，测量前应电极插入待测溶液中的时间至少为10s，优选30s。
[0056]
进一步地，测量过程应使用聚四氟乙烯容器装待测溶液。
[0057]
以下结合具体实施例对本发明提供的一种2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量的测定方法进行具体说明。
[0058]
实施例1
[0059]
本实施例提供一种2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量的测定方法，包括：
[0060]
s1、校正电极；
[0061]
将1000ug/ml的氟离子溶液通过去离子水稀释得到氟离子浓度分别为2ug/ml，4ug/ml，10ug/ml，16ug/ml和20ug/ml的贮备液。
[0062]
而后，制备标准溶液：将上述五种标准溶液的贮备液分别与离子强度调节剂等量混合构成标准溶液，五种标准溶液的氟离子浓度分别为1ug/ml，2ug/ml，5ug/ml，8ug/ml和10ug/ml。
[0063]
利用上述五种已知浓度的标准溶液对电极进行多点校正，校正斜率为99％。
[0064]
s2、制备待测溶液；
[0065]
称取1g2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物(其制备工艺为：将2-氟丙烯酸甲酯、季戊四醇三烯丙基醚与过氧化苯甲酰配置成均匀的油相，在反应釜中配置聚乙醇、氯化钠溶液的水相，搅拌状态下将油相加入水相，逐渐升温聚合)，置离心管中，加入20ml去离子水，涡旋提取20min后静置，取上清液8ml置烧杯中，加入等量的离子强度调节剂，混匀，作为待测溶液，平行配制6份。其中，离子强度调节剂为ph为5.5的醋酸钠缓冲溶液。
[0066]
s3、游离氟的含量测定；
[0067]
将电极插入所述待测溶液内，读取所述待测溶液中氟离子浓度，按下式计算得到氟离子含量；
[0068]
式中：w为所述2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量，ug/
ml；
[0069]
m为上述称取的2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物的称样量，g；
[0070]
c为检测得到的所述待测溶液中氟离子浓度，ug/ml；
[0071]
v为所述待测溶液体积，ml。
[0072]
计算得到本实施例的2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量为61ppm。
[0073]
其中，电极参比液的液面比待测溶液的液面高出5cm，待测溶液与标准溶液处于同一温度下，检测温度为25℃，将电极插入待测溶液中30s，并使用聚四氟乙烯容器装待测溶液。
[0074]
验证例
[0075]
对本发明实施例提供的2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量的测定方法专属性、灵敏度、线性、重复性以及准确度进行验证，方法参照实施例1，只是检测溶液不同，具体如下；
[0076]
空白溶液：取8ml去离子水与离子强度调节剂等量混合。
[0077]
检测限溶液：将1000ug/ml的氟离子溶液通过去离子水稀释构成浓度为0.6ug/ml的贮备液，将贮备液与离子强度调节剂等量混合构成浓度为0.3ug/ml检测限溶液。
[0078]
定量限溶液：将1000ug/ml的氟离子溶液通过去离子水稀释构成浓度为1.8ug/ml的贮备液，将贮备液与离子强度调节剂等量混合构成浓度为0.9ug/ml的定量限溶液。
[0079]
回收率贮备液：将1000ug/ml的氟离子溶液通过去离子水稀释构成浓度为3ug/ml的贮备液。
[0080]
准确度测试溶液：取1g2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物，置离心管中，加入20ml的回收率贮备液，涡旋提取20min后静置，取上清液8ml置烧杯中，加入等量的离子强度调节剂，混匀，作为待测溶液，平行配制6份。
[0081]
检测结果参见表1-表4。
[0082]
表1专属性和灵敏度
[0083]
样品名称氟浓度(ug/ml)空白溶液0.02检测限0.3定量限0.9
[0084]
表2方法线性
[0085][0086]
表3方法重复性
[0087][0088]
表4方法准确度
[0089]
样品名称本底量(ug)加标量(ug)测得量(ug)回收率样品16360126105％样品26260124103％样品36160125107％样品46460127105％样品56460125102％样品66560128105％
[0090]
从表1-4可以看出，本发明实施例提供的2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量的测定方法，检出限为0.3ug/ml，空白溶液不干扰检测(空白溶液测量值＜检测限溶液测量值)，方法的专属性、灵敏度高；以电极校正斜率来判断线性，斜率为99％，能满足电极校正斜率要求范围90％～110％，说明方法的线性良好；以rsd来判断重复性，重复性能满足中国药典中含量大于10ppm的rsd应小于6％；以回收率来判断准确度，回收率能满足中国药典中含量大于100ppm的回收率范围为85％～110％，说明方法的准确度高。
[0091]
对比例1：参照实施例1提供的2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量的测定方法进行检测，区别在于，离子强度调节剂ph为2.5的醋酸钠缓冲溶液。
[0092]
检测准确度为62％～65％，与实施例1的结果比较分析可知，降低离子强度调节剂的ph对结果的准确度有直接影响。
[0093]
具体结果见下表5：
[0094]
表5准确度
[0095]
样品名称本底量(ug)加标量(ug)测得量(ug)回收率样品159609865％样品258609562％样品362609962％样品4636010163％样品5616010065％样品6626010165％
[0096]
对比例2：参照实施例1提供的2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游
离氟含量的测定方法进行检测，区别在于，离子强度调节剂与上清液的加入比例为1：3。
[0097]
检测准确度为70％～75％，与实施例1的结果比较分析可知，降低离子强度调节剂的加入量对结果的准确度有直接影响。
[0098]
具体结果见下表6：
[0099]
表6准确度
[0100]
样品名称本底量(ug)加标量(ug)测得量(ug)回收率样品1626010673％样品2646010772％样品3586010375％样品4606010372％样品5626010470％样品6636010672％
[0101]
对比例3：参照实施例1提供的2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量的测定方法进行检测，区别在于，检测的物质是氯化钙。
[0102]
检测准确度为12％～18％，与实施例1的结果比较分析可知，本发明对2-氟丙烯酸甲酯-季戊四醇三烯丙基醚共聚物中游离氟含量有特异性检测。
[0103]
具体结果见下表7：
[0104]
表7准确度
[0105][0106][0107]
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。