光学检测器的制作方法

1.本公开涉及光学检测器。


背景技术：

2.荧光光谱法是定量分子的最灵敏的检测技术之一。这是因为测量是在暗背景中完成的，并且光源以离轴角度入射。此外，荧光强度不依赖于样本的路径长度，其是吸收光谱法的限制。有两种进行荧光光谱法的方法，时间分辨和相位调制。
3.在常规相位调制系统中，用调制光源照射样本，其中基于样本中荧光团的寿命来选择频率。通过光电倍增管(pmt)检测来自样本的光，并将输出信号的相位和幅度与光调制信号的相位和幅度进行比较。
4.荧光寿命是最稳健的荧光参数之一，并且用于例如需要从生物样本中区分高背景荧光的应用中。荧光寿命是荧光分子通过发射光子而从其激发态到基态的平均衰减时间。从图1中可以看出，荧光团群在t＝0时被强度＝i0激发。荧光团将在一段时间内从其激发态衰减到基态。遵循等式：
[0005][0006]
其中i0是激发态的原始值，τ是寿命。寿命定义为激发强度衰减至其原始值的1/e或36.79％的时间。


技术实现要素：

[0007]
发明人已经意识到，通过在专用集成电路(asic)芯片上使用锁定检测，可以克服与已知的光谱方法相关联的至少一些问题。锁定检测是一种能够在非常嘈杂的环境中提取信号幅度和相位的方法。锁定测量的工作原理是通过提取与参考调制频率相同的限定频率处的信号并消除所有其他频率分量。该方法利用零差检测和带通过滤来测量信号相对于参考频率的幅度和相位。通过这样做，可以准确地测量感兴趣的信号，并且可以实现高snr。图2示出了如何使用锁定放大器通过使用参考信号vr(t)来提取噪声信号vs(t)的幅度和相位。
[0008]
锁定检测可以增加光谱测量中的snr并用于执行荧光寿命测量。现有锁定检测的缺点是庞大的电子器件。现有系统具有庞大的台式设备，其具有昂贵的分立组件。
[0009]
根据本发明的第一方面，提供了一种专用集成电路(asic)上的光学检测器，包括：至少一个光电二极管，用于接收入射光和被配置为提供相应的二极管信号；调制器，被配置为提供ac驱动信号和提供与ac驱动信号相关联的参考信号；以及锁定放大器，被配置为从至少一个光电二极管接收二极管信号和从调制器接收参考信号，以及使用参考信号确定二极管信号的相位和/或幅度。调制器通常是被配置为利用ac驱动信号驱动光源的光源调制器。对于一些应用，调制器可以被配置为驱动耦合到样本的加热元件(例如加热线圈)或直接在样本上施加电压，以便激发样本和使其发光。
[0010]
光学检测器可以被包括作为单个集成系统，以使用具有改善的snr的锁定检测和相位调制荧光来获得荧光寿命。对于光谱测量，与dc光学检测器(即，没有频率调制或锁定
检测的光学检测器)相比，snr可以提高几个数量级。与现有的锁定检测系统相比，光学检测器具有更少的独立或单独组件(诸如pmt)的优点，这允许光学检测器被制造得更紧凑，提高对准鲁棒性，并且可以尤其降低噪声。例如，包括光学检测器的asic芯片的产品封装可以具有以下范围内的尺寸：宽度＝2mm至5mm；长度＝2mm至5mm；以及高度＝0.2mm至2mm。产品封装可以包括诸如led的光源，或者光源可以分开提供。
[0011]
光学检测器通常是光谱仪。至少一个光电二极管中的一个或多个通常包括滤色器，以对特定颜色(即频率范围)敏感。例如，可以使用具有约5nm至40nm的fwhm的二向色过滤器。至少一个光电二极管可以包括过滤光电二极管和透明(clear)(非过滤)光电二极管的混合。两个或更多个光电二极管可以包括相同的滤色器。asic芯片可以经由纳米光学沉积干涉过滤器技术将过滤器集成到标准cmos硅中。使用具有特定二向色过滤器的光学检测器可以允许系统区分荧光发射的特定波长的测量，同时拒绝来自激发光源的任何杂散光。
[0012]
光学检测器通常包括光电二极管的阵列。也就是说，至少一个光电二极管通常是以阵列布置的多个光电二极管。光学检测器的放大器可以包括多路复用器，该多路复用器被配置为多路复用来自多个光电二极管的二极管信号。例如，多个光电二极管可以是8
×
8阵列，提供64个单独的信号，而asic可以仅包括例如16个物理通道来处理信号。然后，多路复用器可以将64个信号多路复用为16个信号，然后可以在16个通道上并行处理该16个信号。每个光电二极管可以被单独地锁定检测以确定其信号强度(幅度)和相位。可替代地，来自类似光电二极管(例如，具有相同滤色器)的群组的信号可以被处理为一个信号，其中假设来自该群组内的光电二极管的信号的相位基本上相同。
[0013]
光学检测器可以使用像素二极管信号与驱动器参考的模拟混合(即，模拟信号的混合)，从而经由正常锁定检测来确定(每个)像素二极管信号的幅度和相位。锁定放大器可以包括：混合器，其被配置为将参考信号与来自多路复用器的输出混合以提供解调信号；第二多路复用器，其耦合到第一多路复用器和被配置为多路复用该解调信号；以及一个或多个模数转换器(adc)，其被配置为将解调信号转换为数字信号。放大器通过在来自二极管的模拟信号被adc数字化之前对它们进行解调来提供模拟混合和锁定检测。
[0014]
可替代地，光学检测器可以被配置为使用光电二极管信号与驱动器参考的数字混合(即，数字信号的混合)，以经由数字锁定检测来确定(每个)像素二极管信号的幅度和相位。在这种情况下，放大器可以包括一个或多个模数转换器(adc)，其被配置为将来自多路复用器的输出转换为数字信号；混合器，其被配置为将数字信号与参考信号混合以提供解调信号；以及第二多路复用器，其耦合到第一多路复用器和被配置为多路复用该解调信号。锁定放大器由此提供数字解调和数字锁定检测。
[0015]
第一和第二多路复用器可以被耦合以选择每个光电二极管信号(或每个光电二极管信号的群组/集合)用于由混合器解调，然后将解调信号带到数据缓冲器或mcu。光学检测器可以包括一个或多个另外的锁定放大器，其并联连接和被配置为使用参考信号来确定信号的相位和/或幅度。mux、mix、mux和adc的集合可以大量(双路、三路、
……
多路)并行地制作在asic上，以提高测量和数据分析的速度。
[0016]
光源可以包括发光二极管(led)、灯(例如灯泡)和/或垂直腔表面发射激光器(vcsel)中的至少一个。光源调制器可以包括可编程最大占空比和频率振荡器，或者可以包括模拟电流/幅度调制器。光源调制器可以被配置为执行脉冲宽度调制(pwm)。光源调制器
可以向光源提供ac驱动信号，以便提供调制光。ac可以可选地具有dc偏移。ac驱动信号可以是正弦波、方波和三角波中的一种。原则上，具有来自零最大值的ac输出，并且可以具有偏移。也可以使用包括随机、伪随机和准随机驱动信号的其他波，因为锁定放大器被提供有使得能够进行解调的相关联的参考信号。ac驱动信号可以具有通常在2hz至10mhz的范围内的频率，参考信号具有与驱动信号相同的频率。由光源调制器提供的大频率范围对于各种各样的样本(例如，具有不同荧光寿命的不同荧光团)的光谱分析可以是有益的。在吸收和反射模式中，光学检测器可以提供用于识别化合物的宽光谱范围。
[0017]
光学检测器的组件，即光源调制器、光电二极管和锁定放大器，被集成在单个asic芯片上，诸如集成cmos芯片。asic可以被配置为由1.6v至2.0v范围内(例如1.8v)的电源电压(vdd)供电。低电压可以降低功耗。因此，asic的小形状因子可以特别适合于护理点设置、可穿戴设备和电池驱动的低功率设备。它可以具有改进的成本、通过最小化的寄生效应的低噪声和小形状因子。
[0018]
除了通过消除噪声来增加snr之外，光学检测器还可以允许区分不同的荧光寿命。这在医疗设备中可以特别有用，因为当在uv至可见范围内激发时，一般的人类生物流体样本具有不同的自发荧光发射。利用光学检测器使用相位调制技术，不同的相位移位和调制移位提供荧光寿命。因此，可以确定自发荧光，并且在测量中仅挑选出目标荧光团的对应相位/调制移位。此外，当使用具有相同发射波长的更多荧光团时，光学检测器可以用于多路复用技术。相位调制技术允许区分不同的荧光团。
[0019]
本发明将利用光电二极管的锁定检测集成到作为光谱传感器芯片的单个asic芯片中。与dc光谱传感器相比，本发明可以增加灵敏度和更高的动态范围。芯片可以为照射设备，诸如led、(小型化)灯和vcsel，提供驱动电流的调制，而传统斩波器被应用。注意，二极管检测器阵列的每个像素被解调以响应幅度和相位。每个像素二极管可以包含或不包含滤光器。
[0020]
根据本发明的第二方面，提供了一种用于执行样本的光谱测量的系统，包括：用于激发样本的部件；以及根据本发明的第一方面的光学检测器，其被布置成使得至少一个光电二极管在使用时接收来自样本的光。用于激发样本的部件可以包括光源、加热元件(例如载流线圈)和用于在样本上施加电压的电极中的一个。
[0021]
该系统还可以包括用于保持样本的样本保持器。样本保持器可以包括侧向流动测试条，该侧向流动测试条包括测试线，其中光源被配置为照射测试线。然后可以布置光学检测器，使得至少一个光电二极管接收从测试线反射或由测试线发射的光。
[0022]
该系统可以被配置为用于测量反射率、透射率/吸光率、以及荧光或发光中的至少一个的应用中。
[0023]
光学检测器可以容纳在尺寸为约2mm
×
3mm
×
1mm(宽
×
长
×
高)的产品封装中，其中“约”表示10％的变化。与现有解决方案相比，芯片的小型化性质允许非常小的产品封装。用于激发样本的部件(例如光源、加热器、电压源)可以位于产品封装外部并且由asic驱动。例如，光源可以被提供为连接到产品封装内部的asic的分离模块。
[0024]
根据本发明的另一方面，提供了一种使用根据第一方面的光学检测器执行光谱测量的方法。使用光学检测器的步骤可以包括利用来自光源调制器的ac驱动信号驱动光源；利用光源照射样本；利用至少一个光电二极管接收由样本反射或从样本发射或透射通过样
本的光；以及使用锁定放大器来确定由至少一个光电二极管接收的光的相位和/或幅度。使用锁定放大器的步骤可以包括将来自至少一个二极管的至少一个二极管信号与来自光源调制器的参考信号混合。至少一个光电二极管中的一个或多个可以具有用于特定波长并具有特定带宽的滤光器。
[0025]
根据本发明的另一方面，提供了一种使用专用集成电路(asic)上的光学检测器确定光的幅度和/或相位的方法，包括：利用来自光源调制器的ac驱动信号驱动光源；利用光源照射样本；利用至少一个光电二极管接收从样本反射或发射的光；在锁定放大器处接收来自至少一个二极管的至少一个二极管信号和来自光源调制器的与ac驱动信号相关联的参考信号；以及使用锁定检测根据至少一个二极管信号和参考信号确定至少一个二极管信号的相位和/或幅度。
附图说明
[0026]
图1是示出在初始激发之后荧光强度随时间衰减的曲线图；
[0027]
图2示出了锁定放大器的示意图；
[0028]
图3是示出发射信号相对于激发信号的相位移位和幅度变化的曲线图；
[0029]
图4是根据实施例的具有光谱仪的芯片的示意图，被配置用于模拟锁定检测；
[0030]
图5是根据实施例的具有光谱仪的芯片的示意图，被配置用于数字锁定检测；
[0031]
图6是根据实施例的系统的示意图，用于使用光学检测器执行侧向流动测试；
[0032]
图7是根据实施例的系统的示意图，其中该系统被配置为以吸收模式操作；
[0033]
图8是根据另一实施例的系统的示意图，其中该系统被配置为以吸收模式操作；
[0034]
图9是根据实施例的以荧光模式操作的系统的示意图；
[0035]
图10是根据实施例的以发光模式操作的系统的示意图；
[0036]
图11是根据实施例的以反射模式操作的系统的示意图；以及
[0037]
图12是根据实施例的以吸收模式操作的系统的示意图。
具体实施方式
[0038]
存在执行时间分辨荧光测量的两种方法，时域和频域。在时域中，用短光脉冲激发具有荧光团的样本，并且脉冲的带宽短于τ。然后，在直到t＝0时原始值的1/e的一段时间内测量时间相关强度，以获得寿命或者取曲线log l(t)对t的斜率。
[0039]
另一种测量方法是频域或相位调制技术。在该技术中，用强度调制光源激发具有荧光团的样本，并且通常以正弦波的形式激发，以避免可能产生噪声的谐波频率。光源的强度必须以与寿命t的倒数相当的频率进行调制。通过这样做，荧光的发射被迫以相同的调制频率进行响应。然而，由于荧光的寿命，相对于调制激发存在时间延迟。该延迟可以在图2中被视为相位滞后f，并且可以用于计算荧光寿命：
[0040][0041]
此外，由于荧光寿命导致的另一影响是发射相对于调制激发的峰-峰高度，调制的减少是因为当激发最小时，被激发的一些荧光团仍然发射光子，这是由于
普通荧光团的量子产率小于100％。该效应被称为解调，并且也可以用于计算荧光寿命：
[0042][0043]
此外，在通常测量在可见光范围内具有自发荧光的生物样本的医疗设备中，使用相位调制技术，可以分离每个独立的寿命成分，以从用于检测的指定荧光团获得正确的信号。
[0044]
图4示出了光学检测器的第一实施例，该光学检测器是被配置为执行模拟混合和锁定检测的光谱仪1。光谱仪1位于以cmos工艺形成的asic芯片上。光谱仪1包括光源调制器2，其向led 3提供正弦驱动信号。光源调制器2还可以被配置为提供任意形状(诸如块脉冲或三角形)的其他类型的信号。led 3照射样本4，样本4将光反射到光电二极管5的阵列上。光电二极管5中的至少一些包括用于频率范围内的选择性灵敏度的滤色器。滤色器与光电二极管5集成在同一芯片上，例如位于cmos芯片的后端堆叠中。光电二极管5输出由锁定放大器6接收的相应的二极管信号。可以并行使用多个锁定放大器6以提高处理速度。锁定放大器6使用来自光源调制器2的具有与驱动信号相同的频率的参考信号来解调来自光电二极管5的信号，以便确定信号的相位和幅度。锁定放大器6包括两个多路复用器7和8、混合器9和多个并行的adc 10。在该实施例中，第一多路复用器7用于将来自阵列5的每个二极管信号单独地传输到混合器9，在混合器9中，模拟信号的幅度和相位被解调。因此，第一实施例的光谱仪1被配置为通过处理模拟信号来执行模拟混合和锁定检测。该芯片包括用于使用光谱仪的各种输入和/或输出引脚11，以及用于控制光谱仪1和处理由光谱仪1提供的数据的微控制单元12(mcu)。第二多路复用器8可以将解调信号带到mcu 12或数据缓冲器。在替代实施例中，mcu 12在外部并且不集成在asic上。
[0045]
图5示出了根据第二实施例的光学检测器，该光学检测器是在cmos工艺中形成的asic芯片上的光谱仪1。为了清楚起见，图5中与图4的特征类似的特征已经被给予相同的附图标记，并且不旨在是限制性的。光谱仪1包括用于向作为led的光源3提供正弦驱动信号的光源调制器2。光源调制器2还可以被配置为向光源3提供具有不同的、非正弦形状的驱动信号。led 3被布置为照射样本4，样本4将光反射到光电二极管5的阵列上(光谱仪也可以通过光源的适当布置以透射/吸收模式、以及以荧光模式使用)。光电二极管5中的至少一些包括用于频率范围内的选择性灵敏度的滤色器。滤色器与光电二极管集成在同一芯片上，例如位于cmos芯片的后端堆叠中。光电二极管5输出由锁定放大器6接收的相应的二极管信号。可以并行使用多个锁定放大器6以提高处理速度。锁定放大器6使用来自光源调制器2的参考信号来解调来自光电二极管的信号，以便确定信号的相位和幅度。锁定放大器6包括两个耦合的多路复用器7和8、混合器9和adc 10。多个多路复用器7和8可以与相应的多个adc 10一起并行使用。第一多路复用器7从光电二极管阵列5接收二极管信号并减少通道的数量，使得信号可以由adc 10数字化(每个通道一个adc)。数字信号然后由混合器9使用由光源调制器2提供的参考信号在相位和幅度上解调(每通道)。第二多路复用器8将来自光电二极管5的每个二极管信号的相位和幅度输出到正确的目的地(例如，在数据缓冲器中或到mcu)。第二实施例的光谱仪1被配置为通过处理数字化信号来执行数字混合和数字锁定检测。该芯片包括用于使用光谱仪的各种输入和/或输出引脚11，以及用于控制光谱仪1和处理由光谱仪1提供的数据的微控制单元12(mcu)。
[0046]
在一个实施例中，光学检测器具有用于移动设备中使用的光谱识别和颜色匹配应用的11个通道。光学检测器包括用于驱动光源的光源调制器和连接到光电二极管并连接到光源调制器以用于解调二极管信号的锁定放大器。光学检测器可以被配置为测量在从大约350nm至1000nm的波长中限定的光谱响应。六个通道可以由独立的adc并行处理，而其他通道可经由多路复用器访问。与16个光电二极管(4
×
4光电二极管阵列)相关联的八个光学通道覆盖可见光谱(vis)。一个通道可以用于测量近红外(nir)光，另一个通道与没有过滤器(“透明”)的光电二极管相关联。光学检测器还可以集成专用通道以检测50hz或60hz环境光闪烁。闪烁检测引擎还可以缓冲用于外部计算其他闪烁频率的数据。nir通道与另一个vis通道组合可以提供周围环境光条件的信息(光源检测)。光学检测器可以经由通用输入/输出(gpio)引脚与外部信号同步。
[0047]
在一个实施例中，asic芯片经由纳米光学沉积干涉过滤器技术将过滤器集成到标准cmos硅中。提供内置孔以控制进入光电二极管阵列的光。控制和光谱数据访问通过串行i2c接口实现。该设备可以具有尺寸为3.1mm
×
2mm
×
1mm的超低轮廓封装。
[0048]
光学检测器的实施例可以在侧向流动测试中实现。典型的侧向流动测试将具有两条可测量的线，测试线和控制线。测试线给出了作为荧光强度的函数的分析物的不同浓度的信息。通常，为了在侧向流动测试中测量这一点，使用反射模式。
[0049]
图6示出了根据实施例的用于执行侧向流动测试的系统20的示意图。系统20是使用根据实施例的光谱仪21的相位调制荧光测量系统。系统20包括包含硝化纤维素纸23的侧向流动测试条22、包含具有不同荧光团25的测定的测试线24和控制线26。系统20还包括光谱仪21，光谱仪21至少在一个维度上相对于侧向流动测试条22固定，以在反射和荧光模式下操作。光电二极管被布置成接收从测试线24反射的光。包括光谱仪21的芯片经由pcb 28连接到光源27。光源调制器包括用于调制激发vcsel的输出以匹配目标样本荧光团的已知寿命的倒数的板载振荡器。每个光电二极管连接到片上混合器，片上混合器与振荡器的参考频率相连，用于信号的解调。随后的放大和过滤将幅度(和相位)显示为信号。该方法可以增加离轴测量方案中的侧向流动测试的snr。使用等式1至3，可以获得输出的幅度和相位。
[0050]
通常，光学检测器的实施例可以有利地用于侧向流动测试中的生物诊断。实施例可以提高灵敏度，特别是当被配置为以荧光模式操作时。小的封装尺寸和改进的鲁棒性可以使得能够在手持系统中实现光学检测器，这在先前是不可能的。可以在频域以及时域中完成检测。
[0051]
图7示出了根据实施例的系统30的示意图，该系统用于以吸收模式测试样本31，其中光学检测器32和光源33被布置成使得样本31可以位于光源33和光学检测器32的光电二极管之间。系统30还包括用于过滤来自光源33的光的单色仪34、用于保持样本31的作为比色皿35的样本保持器35以及用于调节透射到样本31的光的强度的可调节孔36。
[0052]
图8示出了根据实施例的系统30的示意图，该系统用于以吸收模式测试样本31，类似于图7所示系统。光学检测器32的光电二极管包括过滤器(未示出)，使得光学检测器是光谱仪32。在该实施例中，由于光电二极管的过滤器，不需要单色仪。系统30包括热过滤器37，用于阻挡ir和/或nir光谱中的不想要的频率。
[0053]
图9至图12示出了根据一个或多个实施例的光学检测器32的四种不同的操作模式，分别是荧光、发光、反射和吸收。
[0054]
图9是系统30的示意图，该系统30用于在荧光模式下利用一个或多个二极管像素执行光谱测量，该二极管像素具有样本31的集成过滤器。系统30包括产品封装39，产品封装39包括asic芯片上的光谱仪32和光源33，其中光谱仪32连接到光源33，以便用ac驱动信号驱动光源。光源33相对于样本布置成用调制光39照射样本31。样本包含一个或多个荧光团，其发荧光并由此发射由光谱仪32接收的光40。由光源33发射的调制光39和由样本发射的荧光40通常可以具有不同的波长。光学检测器的实施例可用于小型化荧光测量，例如使用侧向流动测试进行生物诊断。
[0055]
图10是用于在发光模式下执行样本31的光谱测量的系统30的示意图。系统30包括产品封装39，产品封装39包括asic芯片上的光谱仪32和光源33。光源33可以发射具有ir或nir光谱中的波长的光，并且相对于样本布置成用调制光39照射样本31，从而使样本在温度上调制。也可以使用用于激发样本的其他手段。例如，可以借助于通过样本31周围的导电线圈的电流来感应温度调制。样本31吸收光39(或热)并且作为响应通过发光来发射光40。光谱仪32被布置成接收由样本31发射的光40。在另一实施例中，调制器被配置为经由电极直接在样本31上施加变化的电压，其中样本31的发光由所施加的电压调制(所谓的电致发光)。
[0056]
图11是用于在反射模式下执行样本31的光谱测量的系统30的示意图。系统30包括产品封装39，产品封装39包括asic芯片上的光谱仪32和光源33，其中光谱仪32连接到光源33，以便用ac驱动信号驱动光源33。光源33相对于样本布置成用调制光39以一定角度照射样本31。样本31以一定角度反射来自光源33的光，使得反射光40入射在光谱仪32的光电二极管上。
[0057]
光学检测器的实施例可以用于小型化反射应用。例如，这种光谱仪可以用于颜色测量以例如测量肤色和/或测量样本(例如谷物、豆类等)的湿度。光谱仪可以提供更快的结果和更短的积分时间。光谱仪还可以用于测量较小的面积，这对于不均匀的样本特别有用。
[0058]
图12是用于在吸收模式下执行样本31的光谱测量的系统30的示意图。系统30包括产品封装39，产品封装39包括asic芯片上的光谱仪32和光源33，其中光谱仪32和光源33被布置成使得样本31可以位于它们之间。光谱仪32连接到光源33，以便用ac驱动信号驱动光源33。光源33相对于样本布置成用调制光39照射样本31。样本31阻挡(例如，吸收或反射)入射光39的一部分并透射光40的另一部分。光谱仪32被布置成接收透射光40。
[0059]
光学检测器的实施例可以用于小型化散射测量，并且可以用于颗粒传感器和/或烟雾传感器。光学检测器可以提供增加的动态范围和更大的灵敏度，以便检测较小浓度的颗粒以及较小的颗粒。光学检测器可以集成在小传感器模块中(例如，由于asic芯片的小形状因子)，这可以使其特别适合于家用电器。
[0060]
光学检测器的其他实施例可以用于小型化拉曼光谱，例如以测量水合作用。
[0061]
光学检测器的实施例可以集成在生命(vital)传感器中，被配置为与现有方法相比以降低的噪声光学地测量血压。
[0062]
尽管已经根据如上所述的优选实施例描述了本发明，但是这些实施例仅是说明性的，并且权利要求不限于那些实施例。鉴于本公开内容，本领域技术人员将能够进行落入权利要求的范围内的修改和替代。本说明书中公开或示出的每个特征可以单独地或以与本文公开或示出的任何其他特征的任何适当组合并入本发明中。