使用HIF-2α抑制剂和乐伐替尼的组合治疗癌症或VON-HIPPELLINDAU病的方法与流程

使用hif-2
α
抑制剂和乐伐替尼的组合治疗癌症或von-hippel lindau病的方法
技术领域
1.本文提供了使用(a)低氧诱导因子2α(hif-2α)抑制剂和(b)乐伐替尼(1envatinib)或其药学上可接受的盐的组合治疗癌症(例如，肾细胞癌(rcc))或von-hippel lindau病的方法。


背景技术：

2.肿瘤内低氧是癌症进展的驱动力，且与患者预后不佳以及对化学疗法和放射治疗的抗性紧密联系。低氧诱导因子(hif-1α和hif-2α)是在低氧反应途径中起重要作用的转录因子。在含氧量正常的条件下，肿瘤阻抑因子von hippel-lindau(vhl)蛋白与特定的羟基化脯氨酸残基结合，并募集靶向hif-α蛋白用于蛋白酶体降解的e3泛素连接酶复合物。在低氧条件下，hif-α蛋白累积并进入细胞核，以刺激调节厌氧代谢、血管发生、细胞增殖、细胞存活、细胞外基质重塑、ph稳态、氨基酸和核苷酸代谢和基因组不稳定性的基因的表达。vhl缺乏也可能导致在氧合条件(假性低氧(pseudohypoxic)条件)下累积的hif表达。因此，直接靶向hif-α蛋白提供了激动人心的机会以在多条战线上攻击肿瘤(keith等人，nature rev.cancer 12：9-22，2012)。
3.具体而言，hif-2α是透明细胞肾细胞癌(ccrcc)中的关键致癌驱动因子(driver)(kondo，k.等人，cancer cell，1：237-246(2002)；maranchie，j.等人，cancer cell，1：247-255(2002)；kondo，k.等人，plos biol.，1：439-444(2003))。在小鼠ccrcc肿瘤模型中，pvhl(von hippel-lindau蛋白)缺陷细胞系中hif-2α表达的敲低(knockdown)与pvhl的再引入类似地阻断肿瘤生长。此外，hif-2α的稳定变体的表达能够克服pvhl的肿瘤阻抑作用。贝组替凡(belzutifan)，一种在小鼠模型中具有优秀的体外效力、药物代谢动力学概况和体内功效的新型hif-2α抑制剂，已显示在晚期肾细胞癌患者中鼓舞人心的结果(xu，rui等人，j.med.chem.62：6876-6893(2019)。
4.von-hippel lindau病(vhl病)是一种常染色体显性综合征，其不仅使患者易患肾癌(～70％终生危险)，而且易患血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤和胰神经内分泌瘤。vhl病导致具有组成型活性hif-α蛋白的肿瘤，其中这些的大部分依赖于hif-2α活性(maher等人eur j.hum.genet.19：617-623，2011)。hif-2α已通过vhl病和激活突变两者与视网膜、肾上腺和胰的癌症联系。最近，在红细胞增多症和伴有红细胞增多的副神经节瘤中已鉴定了获功能hif-2α突变(zhuang等人nejm 367：922-930，2012；percy等人nejm 358：162-168，2008；和percy等人am.j.hematol.87：439-442，2012)。值得注意的是，许多已知的hif-2α-靶基因产物(例如，vegf、pdgf和细胞周期蛋白d1)已显示在衍生自肾、肝、结肠、肺和脑的癌症中起关键作用。事实上，靶向一种关键的hif-2α调节的基因产物vegf的疗法已被批准用于治疗这些癌症。
5.酪氨酸激酶与生长因子信号传导的调节有关，且因此是癌症疗法的重要靶。乐伐替尼是一种多重rtk(多-rtk)抑制剂，其选择性抑制除与肿瘤增殖有关的其他促血管生成
(proangiogenic)和致癌途径相关rtks(包括血小板衍生生长因子(pdgf)受体pdgfrα；kit；和ret原癌基因(ret))以外还有血管内皮生长因子(vegf)受体(vegfr1(fltl)、vegfr2(kdr)和vegfr3(flt4))和成纤维细胞生长因子(fgf)受体fgfr1、2、3和4的激酶活性。特别地，乐伐替尼具有新的与vegfr2的结合模式(v型)，如通过x-射线晶体结构分析所证实的，并且根据动力学分析显示出对激酶活性的快速和有效的抑制。
6.低氧反应导致促进血管发生和血管形成以增加氧输送的基因的上调。这包括血管内皮生长因子(vegf)的转录激活，其可以调节几种内皮细胞反应，例如激活和增殖。vegf酪氨酸激酶可以系统地阻断vegf受体信号传导，而hif-2α抑制可以阻断肿瘤vegfa表达和分泌。vegf tki和hif-2α抑制剂的组合使得在没有重叠毒性的情况下vegfa分泌和信号传导的正交抑制成为可能。此外，hif-2α抑制可以阻抑vegf tki诱导的hif-2α活性和抗血管发生抗性。参见，d.shweiki，a.itin，d.soffer，e.keshet.vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis.nature，359(1992)，第843-845页；j.a.forsythe，b.h.jiang，n.v iyer，f.agani，s.w.leung，r.d.koos，g.l.semenza.activation of vascular endothelial growth factor gene transcription by hypoxia-inducible factor 1.mol cell biol，16(1996)，第4604-4613页；hypoxic stress：obstacles and opportunities for innovative immunotherapy of cancer.chouaib s，noman mz，kosmatopoulos k，curran ma.oncogene.2017年1月26日；36(4)：439-445.doi：10.1038/onc.2016.225.电子出版2016年6月27日。
7.在联合免疫调谐剂和/或vegf-tki(s)的一线(1l)晚期rcc治疗中已有最新的进展，且多种试剂现在也可用于治疗二线(2l)rcc患者。然而，现有数据表明，几乎没有患者利用这些试剂经历完全反应并且几乎全部进展。尽管这些重大进展已导致这些患者的治疗范式的改变，但仍然存在未满足的需要以改善ll和2l+晚期rcc群体两者的结果。目前没有对于pd-(l)1抑制剂后/vegf-tki后2l+晚期rcc的标准治疗(standard of care)(soc)，并且在所述背景中没有大型随机化临床试验。
8.目前有几种药物可用于晚期rcc患者的2l+疗法，包括与依维莫司联合的纳武单抗(nivolumab)、卡博替尼(cabozantinib)和乐伐替尼。与以前自2008record 1试验以来已是晚期rcc的标准2l治疗的单一试剂依维莫司相比，这些试剂在结果方面已显示出益处。值得注意的是，这些研究都是在1l晚期ccrcc的soc为vegf-tkis时进行的。迄今为止，尚未进行临床研究来研究1l联合或顺序用io/vegf-tki治疗后的后来的治疗选择。因此，对于2l+pd-(l)1抑制剂后/vegf-tkis后晚期rcc患者，不存在标准治疗(soc)，并且仍然存在未满足的需要以改善所述群体的治疗结果。


技术实现要素：

9.本公开内容提供了使用hif-2α抑制剂和乐伐替尼或其药学上可接受的盐的组合来治疗癌症(例如，rcc)或von-hippel lindau病的方法。
10.本公开内容进一步提供了包括hif-2α抑制剂和乐伐替尼或其药学上可接受的盐的试剂盒。
11.本文还提供了治疗组合用于治疗癌症(例如，rcc)或von-hippel lindau病的用
途，并且所述治疗组合包含hif-2α抑制剂和乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
12.在一个方面，本文提供了一种治疗癌症或von-hippel lindau病的方法，包括向需要其的人患者施用：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
13.在一些实施方案中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、结肠直肠癌(crc)、肾细胞癌(rcc)、肝细胞癌(hcc)和黑色素瘤。
14.在某些实施方案中，癌症是转移性的。在一些实施方案中，癌症是复发的。在其他实施方案中，癌症是难治的。在又其他实施方案中，癌症是复发的和难治的。
15.在一个实施方案中，癌症是膀胱癌。在另一个实施方案中，癌症是乳腺癌。在又另一个实施方案中，癌症是nsclc。在又另一个实施方案中，癌症是crc。在一个实施方案中，癌症是rcc。在另一个实施方案中，癌症是hcc。在又另一个实施方案中，癌症是黑色素瘤。
16.在一个实施方案中，癌症是晚期rcc。在另一个实施方案中，癌症是转移性rcc。在又另一个实施方案中，癌症是复发的rcc。在又另一个实施方案中，癌症是难治的rcc。在又另一个实施方案中，癌症是复发和难治的rcc。在又另一个实施方案中，癌症是vhl-缺陷型rcc。
17.在另一个方面，本文提供了一种试剂盒，包括：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
18.在某些实施方案中，试剂盒进一步包括用于向人患者施用hif-2α抑制剂和乐伐替尼或其药学上可接受的盐的说明书。
19.在又另一个方面，本文提供治疗组合用于治疗人患者中的癌症的用途，其中所述治疗组合包含：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
20.在一些实施方案中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、结肠直肠癌(crc)、肾细胞癌(rcc)、肝细胞癌(hcc)和黑色素瘤。
21.在某些实施方案中，癌症是转移性的。在一些实施方案中，癌症是复发的。在其他实施方案中，癌症是难治的。在又其他实施方案中，癌症是复发的和难治的。在又另一个实施方案中，癌症是vhl-缺陷型rcc。
22.在一个实施方案中，癌症是膀胱癌。在另一个实施方案中，癌症是乳腺癌。在又另一个实施方案中，癌症是nsclc。在又另一个实施方案中，癌症是crc。在一个实施方案中，癌症是rcc。在另一个实施方案中，癌症是hcc。在又另一个实施方案中，癌症是黑色素瘤。
23.在一个实施方案中，癌症是晚期rcc。在另一个实施方案中，rcc是具有透明细胞组分的晚期rcc(ccrcc)。在又另一个实施方案中，癌症是转移性rcc。在又另一个实施方案中，癌症是复发的rcc。在又另一个实施方案中，癌症是难治的rcc。在又另一个实施方案中，癌症是复发和难治的rcc。在又另一个实施方案中，癌症是vhl-缺陷型rcc。
24.在一个实施方案中，人患者的其他治疗已失败。在另一个实施方案中，人患者患有具有透明细胞组分的晚期rcc(ccrcc)，其已在接受对于晚期疾病用pd-(l)1检查点抑制剂
和vegf-tki(2l+rcc)的全身治疗时或之后经历了疾病进展。
25.在本文提供的各种方法、试剂盒或用途的某些实施方案中，hif-2α抑制剂是贝组替凡或其药学上可接受的盐。
26.在本文提供的各种方法、试剂盒或用途的又另一个实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐是乐伐替尼甲磺酸盐。用于口服施用的胶囊含有4mg或10mg乐伐替尼，分别相当于4.90mg或12.25mg乐伐替尼甲磺酸盐。在另一个实施方案中，当施用乐伐替尼的药学上可接受的盐例如乐伐替尼甲磺酸盐，并且待使用的乐伐替尼的剂量是4mg时，医学医师将知道施用4.90mg乐伐替尼甲磺酸盐。在另一个实施方案中，当施用乐伐替尼的药学上可接受的盐例如乐伐替尼甲磺酸盐，并且待使用的乐伐替尼的剂量是10mg时，医学医师将知道施用12.25mg乐伐替尼甲磺酸盐。在本文所述的各种方法的其他实施方案中，每天一次向人患者施用8、10、12、14、18、20或24mg乐伐替尼。
27.在本文所述的各种方法的实施方案中，hif-2α抑制剂是贝组替凡或其药学上可接受的盐，并且每天向人患者施用约40mg至约120mg贝组替凡。在一些实施方案中，每天一次向人患者施用40、80或120mg贝组替凡。在一个具体的实施方案中，每天一次向人患者施用40mg贝组替凡。在另一个具体的实施方案中，每天一次向人患者施用80mg贝组替凡。在另一个具体的实施方案中，每天一次向人患者施用120mg贝组替凡。
28.因此，在一些实施方案中，人患者被施用：(a)每天一次40、80或120mg贝组替凡；和(b)每天一次8、10、12、14、18、20或24mg乐伐替尼。
29.在某些实施方案中，人患者被施用：(a)每天一次120mg贝组替凡；和(b)每天一次20mg乐伐替尼。
30.在具体的实施方案中，本文提供了一种治疗rcc的方法，包括向需要其的人患者施用：(a)每天一次120mg贝组替凡；和(b)每天一次20mg乐伐替尼。
31.在这种方法的某些实施方案中，hif-2α抑制剂和乐伐替尼在同一天施用。在一些实施方案中，hif-2α抑制剂和乐伐替尼顺序施用。在其他实施方案中，hif-2α抑制剂和乐伐替尼同时施用。
32.在本文所述的各种方法、试剂盒或用途的一些实施方案中，可以使用乐伐替尼的药学上可接受的盐-乐伐替尼甲磺酸盐。当使用乐伐替尼甲磺酸盐时，适当调整乐伐替尼甲磺酸盐的剂量以提供与8、10、12、14、18、20或24mg乐伐替尼提供的等摩尔的乐伐替尼。
附图说明
33.图1举例说明了在二线加(2l+)程序性细胞死亡1/程序性细胞死亡配体1(pd-[l]1)抑制剂后/血管内皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂(vegf-tki)后具有透明细胞组分的晚期rcc(ccrcc)的患者中与乐伐替尼联合的贝组替凡(mk-6482)(实验分支(experimental arm)b5)的1b/2期研究的设计概述图。
[0034]
图2a举例说明了如通过每个治疗组中的平均肿瘤体积所示的同时施用乐伐替尼
和hif-2a抑制剂(mk-6482)的抗肿瘤作用。实验细节在实施例2中描述。
[0035]
图2b举例说明了如通过每个相应组的个别生长曲线中的平均肿瘤体积所示的同时施用乐伐替尼和hif-2a抑制剂(mk-6482)的抗肿瘤作用。实验细节在实施例2中描述。
具体实施方式
[0036]
1.定义某些技术和科学术语在下面具体定义。除非在所述文件的别处具体定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有所述公开内容涉及的领域中普通技术人员通常理解的含义。
[0037]“约”当用于修饰数字定义的参数(例如，抗-pd-1抗体或其抗原结合片段、hif-2α抑制剂或其抗原结合片段或乐伐替尼的剂量，或利用本文所述的联合治疗的治疗时间长度)时意指参数在对于所述参数陈述的数值或范围的20％内、15％内、10％内、9％内、8％内、7％内、6％内、5％内、4％内、3％内、2％内、1％内或更小；在适当的场合，所陈述的参数可以四舍五入到最接近的整数。例如，约5mg/kg的剂量可在4.5mg/kg和5.5mg/kg之间变化。
[0038]
如本文包括所附权利要求所用的，词语的单数形式如“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括它们相应的复数参考，除非上下文另有明确规定。
[0039]
术语“施用(administration)”或“施用(administer)”指将存在于身体外边的物质(例如，如本文所述的hif-2α抑制剂和乐伐替尼)注射或以其他方式物理递送到患者中的行为，例如通过口服、黏膜、皮内、静脉内、皮下、肌内递送和/或本文所述或本领域已知的任何其他物理递送方法。
[0040]“hif-2α抑制剂”意指任何抑制hif-2α活性的化合物或生物分子。hif-2α的备择名称或同义词包括但不限于：低氧诱导因子-2α、含有内皮pas结构域的蛋白1和epasl。
[0041]
如本文所用的，术语“至少一个”项目或“一个或多个”项目各自包括从列表中选择的单个项目以及从列表中选择的两个或更多个项目的混合物。
[0042]
如本文所用的，术语“免疫应答”涉及以下任何一种或多种：特异性免疫应答、非特异性免疫应答、特异性和非特异性应答两者、先天应答、初次免疫应答、适应性免疫、再次免疫应答、记忆免疫应答、免疫细胞活化、免疫细胞增殖、免疫细胞分化和细胞因子表达。
[0043]
如本文所用的术语“主体”(备择地“患者”)指已作为治疗、观察或实验对象的哺乳动物。哺乳动物可以是雄性或雌性。哺乳动物可以是选自下述的一种或多种：人、牛科动物(例如，牛)、猪(例如，猪)、羊(例如，绵羊)、山羊属(例如，山羊)、马科动物(例如，马)、犬科动物(例如，家犬)、猫科动物(例如，家猫)、兔类动物(例如，兔)、啮齿类动物(例如，大鼠或小鼠)、浣熊(procyon lotor)(例如，浣熊)。在特定实施方案中，主体是人。
[0044]
如本文所用的术语“需要其的主体”指诊断为患有或怀疑患有如本文所定义的癌症或传染病的主体。
[0045]
本公开内容提供的治疗剂和组合物可以通过任何合适的肠内施用途径或肠胃外施用途径施用。术语“肠内途径”施用指通过胃肠道的任何部分的施用。肠内途径的例子包括口服、黏膜、口腔含化和直肠途径，或胃内途径。“肠胃外途径”施用指除肠内途径以外的施用途径。肠胃外施用途径的例子包括静脉内、肌内、皮内、腹膜内、肿瘤内、膀胱内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、经气管、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内、皮下
或局部施用。本公开内容的治疗剂和组合物可以使用任何合适的方法施用，例如通过口服摄食、鼻胃管、胃造口术管、注射、输注、可植入的输注泵和渗透泵(osmotic pump)。合适的施用途径和方法可能取决于许多因素而不同，例如正在使用的特定治疗剂、所期望的吸收速率、所使用的特定制剂或剂型、正在治疗的病症的类型或严重程度、作用的特定部位和患者的状况，并且可以由本领域技术人员容易地选择。
[0046]
如本文所用的“recist 1.1反应标准”意指eisenhauer，e.a.等人，eur j.cancer45：228-247(2009)中对于靶病变或非靶病变陈述的定义，适当时基于正在测量反应的背景。
[0047]“持续反应”意指在停止如本文所述的治疗后的持续治疗效果。在一些实施方案中，持续反应具有的持续时间至少与治疗持续时间相同，或为治疗持续时间的至少1.5、2.0、2.5或3倍。
[0048]
如本文所用的“治疗(treat)”或“治疗(treating)”癌症意指向患有癌症或被诊断为患有癌症的主体施用hif-2α抑制剂和乐伐替尼或其药学上可接受的盐的治疗组合以实现至少一种积极的治疗效果，如例如，减少的癌细胞数目、减小的肿瘤大小、降低的癌细胞浸润到外周器官的速率或降低的肿瘤转移或肿瘤生长速率。这种“治疗”可导致如本文所述的癌症进展的减慢、中断、停滞、控制或停止，但不必定表示癌症或癌症症状的完全消除。可以通过多种方式测量癌症中的积极治疗效果(参见，w.a.weber，j.nucl.med.50：1s-10s(2009))。例如，关于肿瘤生长抑制，根据nci标准，t/c≤42％是抗肿瘤活性的最低水平。t/c＜10％被认为是高抗肿瘤活性水平，其中t/c(％)＝治疗的中值肿瘤体积/对照的中值肿瘤体积x100。在一些实施方案中，通过本公开内容的联合治疗实现的治疗是pr、cr、or、pfs、dfs和os中的任一种。pfs，也称为“肿瘤进展时间”，表示治疗期间和治疗后癌症不生长的时间长度，并且包括患者已经经历cr或pr的时间量，以及患者已经经历sd的时间量。dfs指治疗期间和治疗后患者保持无疾病的时间长度。os指与以前未接触治疗的或未治疗的个体或患者相比生命期望的延长。在一些实施方案中，对本公开内容的联合治疗的反应是使用recist 1.1反应标准评估的pr、cr、pfs、dfs或or中的任一种。有效治疗癌症患者的本公开内容的联合治疗的治疗方案可根据诸如患者的疾病状态、年龄和重量以及疗法在主体中引出抗癌反应的能力的因素而变化。虽然本公开内容的任何方面的实施方案可能不在每个主体中实现积极的治疗效果中都有效，但它应该在如通过本领域已知的任何统计检验所确定的统计上显著数目的主体中有效，例如斯氏t-检验、卡方检验、根据mann和whitney的u-检验、kruskal-wallis检验(h-检验)、jonckheere-terpstra-检验和wilcoxon-检验。
[0049]
如本文所用的，术语“组合”、“联合治疗”和“治疗组合”指其中至少一种hif-2α抑制剂和乐伐替尼或其药学上可接受的盐以及任选的额外的治疗剂各自在重叠的时间段内以协同方式对患者进行施用的治疗。用hif-2α抑制剂治疗的时间段(“hif-2α抑制剂治疗”)是患者经受用hif-2α抑制剂治疗的时间段；即，从最初给药hif-2α抑制剂一直到治疗周期的最后一天的时间段。用乐伐替尼或其药学上可接受的盐治疗的时间段(“乐伐替尼治疗”)是患者经受用乐伐替尼治疗的时间段；即，从最初给药乐伐替尼一直到治疗周期的最后一天的时间段。在本文所述的方法和治疗组合中，hif-2α抑制剂治疗与乐伐替尼治疗重叠至少一天。在某些实施方案中，hif-2α抑制剂治疗和乐伐替尼治疗是同一时间段。在一些实施方案中，hif-2α抑制剂治疗在乐伐替尼治疗之前开始。在其他实施方案中，hif-2α抑制剂治
疗在乐伐替尼治疗之后开始。在某些实施方案中，hif-2α抑制剂治疗在乐伐替尼治疗终止之前终止。在某些实施方案中，乐伐替尼治疗在hif-2α抑制剂治疗终止之前终止。
[0050]
术语“治疗方案”、“给药规程”和“给药方案”可互换使用，以指在本公开内容的联合治疗中每种治疗剂的施用剂量和时间控制。
[0051]“肿瘤”当应用于诊断为患有或怀疑患有癌症的主体时指任何大小的恶性或潜在恶性的肿瘤或组织块，且包括原发肿瘤和继发肿瘤。肿瘤的非限制性实例包括实体瘤(例如，肉瘤(例如软骨肉瘤)、癌(例如结肠癌)、胚细胞瘤(例如肝胚细胞瘤)等)和血液肿瘤(例如，白血病(例如急性髓性白血病(aml))、淋巴瘤(例如dlbcl)、多发性骨髓瘤(mm)等)。
[0052]
术语“肿瘤体积”或“肿瘤大小”指肿瘤的总大小，其可以作为肿瘤的长度和宽度测量。肿瘤大小可以通过本领域已知的多种方法来确定，如例如通过测量从主体去除时的一种或多种肿瘤的尺寸，例如，使用测径器，或在体内使用成像技术，例如，骨扫描、超声、ct或mri扫描。
[0053]
除非有相反的明确陈述，否则本文引用的所有范围都是首末项包括在内的；即，范围包括范围的上限和下限的值以及位于期间的所有值。例如，本文描述的温度范围、百分比、当量范围等包括范围的上限和下限以及它们之间的连续统中的任何值。本文提供的数值以及术语“约”的使用可能包括
±
1％、
±
2％、
±
3％、
±
4％、
±
5％、
±
10％、
±
15％和
±
20％的变化及其数值同等物。所有范围也意图包括所有包括的子范围，尽管不必定明确地陈述。例如，3到7天的范围意图包括3、4、5、6和7天。此外，如本文所用的，术语“或”表示可在适当的场合组合的备择方案；即，术语“或”包括每个单独列出的备择方案及其组合。
[0054]
在根据马库什组或其他备择方案分组描述本公开内容的方面或实施方案的场合，本公开内容不仅包括整个地列出的整个组，而且个别地包括组的每个成员和主组的所有可能的亚组，而且还包括不存在一个或多个组成员的主组。本公开内容还设想在权利要求中明确排除任何组成员中的一个或多个。
[0055]
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容涉及的领域中普通技术人员通常理解的相同的含义。在冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。贯穿本说明书和权利要求，词语“包含(comprise)”或诸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的变化形式将被理解为意味着包括陈述的整数或整数组但不排除任何其他整数或整数组。除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，且复数术语应包括单数。在术语“如”或“例如”之后的任何一个或多个实例并不意味着是穷举的或限制性的。
[0056]
示例性的方法和材料在本文中进行了描述，尽管与本文中描述的那些相似或等同的方法和材料也可以用于本公开内容的实践或测试中。材料、方法和实施例仅是举例说明性的，且不意图是限制性的。
[0057]
2.hif-2α抑制剂本文提供了可用于本文公开的各种方法、试剂盒和用途中的hif-2α抑制剂，包括抑制hif-2α活性的任何化合物或生物分子。
[0058]
在一些实施方案中，hif-2α抑制剂是贝组替凡或其药学上可接受的盐，其也称为mk-6482、pt2977、3-[(1s，2s，3r)-2，3-二氟-1-羟基-7-甲磺酰-2，3-二氢化茚-4-基]氧-5-氟-苄腈和3-[[(1s，2s，3r)-2，3-二氟-2，3-二氢-1-羟基-7-(甲磺酰)-1h-茚-4-基]氧]-5-氟苄腈，并具有以下化学结构：
贝组替凡及其合成在美国专利no.9,969,689中描述，其特此整体引入本文作为参考。作为透明细胞肾细胞癌的潜在治疗的贝组替凡在rui xu等人，j.med.chem.2019，62，6876-6893中描述，其特此整体引入本文作为参考。用于治疗黑色素瘤、rcc或crc的pd-1/ctla-4抑制剂与hif-2α抑制剂的组合在美国专利no.10,335,388中描述，其特此整体引入本文作为参考。美国公开2018-0042884描述了用hif-2α抑制剂治疗成胶质细胞瘤，且特此整体引入本文作为参考。2019年10月23日提交且特此整体引入本文作为参考的国际申请no.pct/us2019/57725中描述了贝组替凡的口服制剂。
[0059]
3.乐伐替尼本文还提供了乐伐替尼，它是一种选择性抑制vegf受体的激酶活性的多重rtk(多-rtk)抑制剂。
[0060]
乐伐替尼，也称为eisai inc.，woodcliff lake，nj和4-[3-氯-4-(环丙基氨羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，具有以下化学结构：乐伐替尼(levatinib)及其合成和用途在美国专利nos.7,253,286；7,612,208；9,006,256；10,259,791；和10,407,393中描述，其特此整体引入本文作为参考。
[0061]
4.使用hif-2α抑制剂和乐伐替尼或其药学上可接受的盐的组合治疗癌症的方法在另一个方面，本文提供了使用所述的hif-2α抑制剂和乐伐替尼或其药学上可接受的盐的组合来治疗癌症(例如，rcc)的方法。
[0062]
在某些实施方案中，治疗癌症的方法包括向需要其的人患者施用：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0063]
在一些实施方案中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、结肠直肠癌(crc)、肾细胞癌(rcc)、肝细胞癌(hcc)和黑色素瘤。
[0064]
在某些实施方案中，癌症是转移性的。在一些实施方案中，癌症是复发的。在其他实施方案中，癌症是难治的。在又其他实施方案中，癌症是复发的和难治的。
[0065]
在一个实施方案中，癌症是膀胱癌。在另一个实施方案中，癌症是乳腺癌。在又另一个实施方案中，癌症是nsclc。在又另一个实施方案中，癌症是crc。在一个实施方案中，癌症是rcc。在另一个实施方案中，癌症是hcc。在又另一个实施方案中，癌症是黑色素瘤。
[0066]
在一个实施方案中，癌症是晚期rcc。在另一个实施方案中，rcc是具有透明细胞组分的晚期rcc(ccrcc)。在又另一个实施方案中，癌症是转移性rcc。在又另一个实施方案中，
癌症是复发的rcc。在又另一个实施方案中，癌症是难治的rcc。在又另一个实施方案中，癌症是复发和难治的rcc。在又另一个实施方案中，癌症是vhl-缺陷型rcc。
[0067]
在一个实施方案中，人患者的其他治疗已失败。在另一个实施方案中，人患者患有具有透明细胞组分的晚期rcc(ccrcc)，其已在接受对于晚期疾病用pd-(l)1检查点抑制剂和vegf-tki(2l+rcc)的全身治疗时或之后经历了疾病进展。
[0068]
在某些实施方案中，本文提供了一种治疗rcc的方法，包括向需要其的人患者施用：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0069]
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗晚期rcc的方法，包括向需要其的人患者施用：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0070]
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗具有透明细胞组分的晚期rcc的方法，包括向需要其的人患者施用：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0071]
在其他实施方案中，本文提供了一种治疗转移性rcc的方法，包括向需要其的人患者施用：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0072]
在又其他实施方案中，本文提供了一种治疗复发的rcc的方法，包括向需要其的人患者施用：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0073]
在又其他实施方案中，本文提供了一种治疗难治的rcc的方法，包括向需要其的人患者施用：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0074]
在其他实施方案中，本文提供了一种治疗复发和难治的rcc的方法，包括向需要其的人患者施用：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0075]
在其他实施方案中，本文提供了一种治疗vhl-缺陷型rcc的方法，包括向需要其的人患者施用：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0076]
在某些实施方案中，治疗癌症的方法包括向需要其的人患者施用：(a)贝组替凡或其药学上可接受的盐；和
(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0077]
在本文提供的各种方法的一个具体实施方案中，用于治疗rcc的方法包括向需要其的人患者施用：(a)贝组替凡或其药学上可接受的盐；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0078]
在一个实施方案中，rcc是晚期rcc。在另一个实施方案中，rcc是具有透明细胞组分的晚期rcc。在又另一个实施方案中，rcc是转移性rcc。在又另一个实施方案中，rcc是复发的rcc。在又另一个实施方案中，rcc是难治的rcc。在又另一个实施方案中，rcc是复发和难治的rcc。在又另一个实施方案中，rcc是vhl-缺陷型rcc。
[0079]
在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗von hippel-lindau(vhl)病的方法，包括向需要其的人患者施用：(a)hif-2α抑制剂(例如，贝组替凡或其药学上可接受的盐)；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0080]
5.给药和施用本文进一步提供了用于使用hif-2α抑制剂和多-rtk抑制剂(例如，乐伐替尼或其药学上可接受的盐)的组合来治疗癌症(例如，rcc)或yon hippel-lindau(vhl)病的的给药方案和施用途径。
[0081]
本文公开的hif-2α抑制剂或乐伐替尼或其药学上可接受的盐可以通过例如每天、每周1-7次、每周、每两周、每三周、每四周、每五周、每六周、每月、每两个月、每季度、每半年、每年等施用的剂量施用。剂量可以例如静脉内、皮下、局部、口服、鼻、直肠、肌内、大脑内、脊柱内或吸入施用。在某些实施方案中，剂量是静脉内施用的。在某些实施方案中，剂量是皮下施用的。在某些在实施方案中，剂量是口服施用的。治疗间隔的总剂量通常为至少0.05μg/kg体重，更通常至少0.2μg/kg、0.5μg/kg、1μg/kg、10μg/kg、100μg/kg、0.25mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、5.0mg/ml、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg或更多。还可以提供剂量以实现主体血清中抗体(例如，抗-pd-1抗体)或其抗原结合片段的预定靶浓度，例如0.1、0.3、1、3、10、30、100、300μg/ml或更多。
[0082]
在本文所述的各种方法的实施方案中，hif-2α抑制剂是贝组替凡或其药学上可接受的盐并且每天一次向人患者施用40至120mg。在本文所述的各种方法的又其他实施方案中，每天一次施用40、80或120mg贝组替凡。在一个具体的实施方案中，每天一次向人患者施用40mg贝组替凡。在一个具体的实施方案中，每天一次向人患者施用80mg贝组替凡。在一个具体的实施方案中，每天一次向人患者施用120mg贝组替凡。
[0083]
在某些实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐是口服施用的。在一些实施方案中，乐伐替尼或其药学上可接受的盐以8、10、12、14、18、20或24mg的每日剂量施用，各自作为乐伐替尼。
[0084]
因此，在本文提供的各种方法的一些实施方案中，人患者被施用：(a)40、80或120mg贝组替凡；和(b)8、10、12、14、18、20或24mg乐伐替尼；其中(a)和(b)每天施用。
[0085]
在本文提供的各种方法的某些实施方案中，人患者被施用：
(a)120mg贝组替凡；和(b)20mg乐伐替尼；其中(a)和(b)每天施用。
[0086]
在本文提供的各种方法的某些实施方案中，人患者被施用：(a)120mg贝组替凡；和(b)14mg乐伐替尼；其中(a)和(b)每天施用。
[0087]
在本文提供的各种方法的某些实施方案中，人患者被施用：(a)120mg贝组替凡；和(b)10mg乐伐替尼；其中(a)和(b)每天施用。
[0088]
在本文提供的各种方法的某些实施方案中，人患者被施用：(a)80mg贝组替凡；和(b)10mg乐伐替尼；其中(a)和(b)每天施用。
[0089]
在某些实施方案中，人患者的其他治疗已失败。在另一个实施方案中，人患者患有具有透明细胞组分的晚期rcc(ccrcc)，其已在接受对于晚期疾病用pd-(l)1检查点抑制剂和vegf-tki(2l+rcc)的全身治疗时或之后经历了疾病进展。
[0090]
在一些实施方案中，联合治疗中的至少一种治疗剂(例如，hif-2α抑制剂或乐伐替尼)使用当所述试剂作为用于治疗相同状况的单一疗法使用时一般采用的相同剂量方案(剂量、频率和治疗持续时间)施用。在其他实施方案中，患者在联合治疗中接受比当试剂作为单一疗法使用时更低的至少一种治疗剂(例如，hif-2α抑制剂或乐伐替尼)的总量，例如，更小的剂量、更低频率的剂量和/或更短的治疗持续时间。
[0091]
本文所公开的联合治疗可在外科手术以去除肿瘤之前或之后使用，并且可在放射治疗之前、期间或之后使用。
[0092]
在一些实施方案中，将本文公开的联合治疗施用于以前尚未用生物治疗药物或化疗剂治疗的患者，即，以前未接触治疗的。在其他实施方案中，联合治疗被施用于在利用生物治疗药物或化疗剂的先前疗法后未能实现持续反应的患者，即，经历治疗的。
[0093]
本文公开的治疗组合可与一种或多种其他活性剂组合使用，包括但不限于用于预防、治疗、控制、改善特定疾病或状况(例如，癌症)或降低其风险的其他抗癌剂。这种其他活性剂可以通过通常用于此的途径和量与本文公开的组合中的一种或多种治疗剂同时或顺序施用。
[0094]
一种或多种额外的活性剂可以与hif-2α抑制剂或乐伐替尼或其药学上可接受的盐共同施用。一种或多种额外的活性剂可以以与一种或多种选自hif-2α抑制剂和乐伐替尼或其药学上可接受的盐的共同施用的试剂的单一剂型施用。一种或多种另外的活性剂也可以以与含有hif-2α抑制剂或乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂型分开的一种或多种剂型施用。
[0095]
6.试剂盒在又另一个方面，本文提供了试剂盒，其包括包装在合适的包装材料中的本文公
开的治疗剂(例如，hif-2α抑制剂和乐伐替尼)或其药物组合物的。试剂盒任选地包括标签或包装插页，其包括组分的描述或用于其中组分的体外、体内或先体外后体内使用的说明书。
[0096]
在一些实施方案中，试剂盒包括(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0097]
在某些实施方案中，试剂盒进一步包括用于向人患者施用hif-2α抑制剂和乐伐替尼或其药学上可接受的盐的说明书。
[0098]
在一个实施方案中，试剂盒包括：(a)一个或多个剂量的hif-2α抑制剂；(b)一个或多个剂量的乐伐替尼或其药学上可接受的盐；和(c)向人患者施用hif-2α抑制剂和乐伐替尼或其药学上可接受的盐的说明书。
[0099]
hif-2α抑制剂或乐伐替尼或其药学上可接受的盐的剂量可用于本文的各种试剂盒中。在一些实施方案中，试剂盒包括足以用于特定治疗时间段(例如，3、6、12或24周等)的每种组分的剂量。例如，试剂盒可包括21个剂量的120mg贝组替凡和21个剂量的20mg乐伐替尼(或等量的乐伐替尼的药学上可接受的盐)，其足以用于3-周治疗。或者，试剂盒也可以包括42个剂量的120mg贝组替凡和42个剂量的20mg乐伐替尼(或等量的乐伐替尼的药学上可接受的盐)，其足以用于6-周治疗。
[0100]
在一些实施方案中，试剂盒包括用于独立保持组分的装置，例如容器、分开的瓶或分开的箔包。本公开内容的试剂盒可用于不同剂型的施用，例如口服和肠胃外，用于以不同剂量间隔施用单独的组合物，或用于相互滴定单独的组合物。
[0101]
7.治疗组合用于治疗癌症或von hippel-lindau(vhl)病的用途在又另一个方面，本文提供了治疗组合用于治疗人患者中的癌症(例如，rcc)或von hippel-lindau(vhl)病的用途，其中所述治疗组合包含：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼，或其药学上可接受的盐。
[0102]
在一些实施方案中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、结肠直肠癌(crc)、肾细胞癌(rcc)、肝细胞癌(hcc)和黑色素瘤。
[0103]
在某些实施方案中，癌症是转移性的。在一些实施方案中，癌症是复发的。在其他实施方案中，癌症是难治的。在又其他实施方案中，癌症是复发的和难治的。
[0104]
在一个实施方案中，癌症是膀胱癌。在另一个实施方案中，癌症是乳腺癌。在又另一个实施方案中，癌症是nsclc。在又另一个实施方案中，癌症是crc。在一个实施方案中，癌症是rcc。在另一个实施方案中，癌症是hcc。在又另一个实施方案中，癌症是黑色素瘤。
[0105]
在一个实施方案中，癌症是晚期rcc。在另一个实施方案中，癌症是具有透明细胞组分的晚期rcc。在又另一个实施方案中，癌症是转移性rcc。在又另一个实施方案中，癌症是复发的rcc。在又另一个实施方案中，癌症是难治的rcc。在又另一个实施方案中，癌症是复发和难治的rcc。在又另一个实施方案中，rcc是vhl-缺陷型rcc。
[0106]
在一个实施方案中，本文提供了治疗组合用于治疗人患者中的rcc的用途，其中所述治疗组合包含：(a)hif-2α抑制剂；和
(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0107]
在一些实施方案中，本文提供了治疗组合用于治疗人患者中的晚期rcc的用途，其中所述治疗组合包含：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0108]
在一些实施方案中，本文提供了治疗组合用于治疗人患者中具有透明细胞组分的晚期rcc的用途，其中所述治疗组合包含：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0109]
在其他实施方案中，本文提供了治疗组合用于治疗人患者中的转移性rcc的用途，其中所述治疗组合包含：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0110]
在又其他实施方案中，本文提供了治疗组合用于治疗人患者中的复发的rcc的用途，其中所述治疗组合包含：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0111]
在又其他实施方案中，本文提供了治疗组合用于治疗人患者中的难治的rcc的用途，其中所述治疗组合包含：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0112]
在其他实施方案中，本文提供了治疗组合用于治疗人患者中的复发和难治的rcc的用途，其中所述治疗组合包含：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0113]
在其他实施方案中，本文提供了治疗组合用于治疗人患者中的vhl-缺陷型rcc的用途，其中所述治疗组合包含：(a)hif-2α抑制剂；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0114]
在又其他实施方案中，本文提供了治疗组合用于治疗癌症或von hippel-lindau(vhl)病的用途，其中所述治疗组合包括：(a)贝组替凡或其药学上可接受的盐；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0115]
在一个具体实施方案中，本文提供了治疗组合用于治疗rcc的用途，其中所述治疗组合包含：(a)贝组替凡或其药学上可接受的盐；和(b)乐伐替尼或其药学上可接受的盐。
[0116]
在一个实施方案中，人患者的其他治疗已失败。在另一个实施方案中，人患者患有具有透明细胞组分的晚期rcc(ccrcc)，其已在接受对于晚期疾病用pd-(l)1检查点抑制剂
和vegf-tki(2l+rcc)的全身治疗时或之后经历了疾病进展。具有透明细胞组分的晚期rcc(ccrcc)，其已在接受对于晚期疾病用pd-(l)1检查点抑制剂和vegf-tki(2l+rcc)的全身治疗时或之后经历了疾病进展。
[0117]
在一个实施方案中，rcc是晚期rcc。在另一个实施方案中，rcc是具有透明细胞组分的晚期rcc。在又另一个实施方案中，rcc是转移性rcc。在又另一个实施方案中，rcc是复发的rcc。在又另一个实施方案中，rcc是难治的rcc。在又另一个实施方案中，rcc是复发和难治的rcc。在又另一个实施方案中，rcc是vhl-缺陷型rcc。
[0118]
已经描述了本发明的多个实施方案。将理解的是，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种修改。还将进一步理解的是，每个实施方案可以与一个或多个其他实施方案组合，达到这样的程度以至于这种组合与实施方案的描述一致。
[0119]
实施例所述部分(第vi部分)中的实施例是为了举例说明而不是为了限制而提供的。
[0120]
实施例1对已在接受对于晚期疾病用pd-(l)1检查点抑制剂和vegf-tki(2l+rcc)的全身治疗时或之后经历了疾病进展的患有具有透明细胞组分的晚期rcc(ccrcc)的患者施用贝组替凡(mk-6482)和乐伐替尼的临床试验。
[0121]
到2019年9月6日时为止，在五项正在进行的临床研究中已经用mk-6482治疗了总数为34名健康志愿者和185名患者。
[0122]
在一项16名健康女性成年志愿者中正在进行的随机化、单剂量、2阶段、2序列交叉1期研究中，研究了食物对单剂量120mg mk-6482的pk的作用。所述研究表明，高脂肪、高热量膳食不影响mk-6482暴露的程度，但将最大血浆mk-6482浓度降低约35％并延迟达到峰值mk-6482暴露的时间，其中中位数差异(进食-禁食)为2小时。这些数据不被认为具有临床意义，并支持在有或没有食物的情况下的mk-6482给药。报告的最常见不良事件(ae)是头痛(12.5％)。
[0123]
正在进行一项被设计用于评估mk-6482在患有各种晚期实体瘤的参与者中的可耐受性、安全性、pk和pd性质的fih 1期研究。到2019年9月6日时为止，已登记了总数为104名参与者，包括43名在范围从20一直到240mg qd和120mg bid的剂量递增(dose-escalation)部分(第1a部分)中的患有各种晚期实体瘤的参与者。未达到mtd，并观察到2起治疗相关的dlts：1起在240mg qd队列中的4级血小板减少事件，和1起在120mg bid队列中的3级低氧事件。基于有利的pk、药物动力学和安全性发现，选择120mg qd剂量用于进一步的临床开发。52名额外的患有晚期rcc的参与者在扩展队列(expansion cohort)(第1b部分)中以120mg qd的临床剂量治疗。在联合剂量递增和扩展队列中，最常见的aes(在≥20％的参与者中发生)是贫血、疲劳、呼吸困难、恶心和外周水肿。最常见的3级aes是贫血和低氧(在≥5％的参与者中)。mk-6482的中位数t
max
为1至2.8小时，且暴露随剂量增加。第15天120mg qd扩展队列(第1b部分)中的平均稳态t
1/2
为15.4小时，从而导致从第1天到第15天1.5-倍累积。第15天120mg qd扩展队列(第1b部分)中的平均稳态c
max
为1.79μg/ml(4.67μm)。估计的cl/f为5.22至14.4l/hr。估计的vz/f为106至266l，其提示广泛分布于外周组织。cv在单剂量后对于c
max
为32％至59％且对于auc为24％至48％，且在稳态时对于c
max
为27％至56％且对于auc为30％至64％。总起来，在所述研究中已用120mg qd的mk-6482治疗了55名具有以前治疗的
晚期rcc的参与者(3名患者在研究的剂量递增部分中，且52名参与者在研究的剂量扩展部分中)。如通过recist v1.1所评估的，这55名参与者中的最佳反应包括11名具有pr的参与者(20％)和32名具有sd的参与者(58％)。
[0124]
正在进行一项在患有vhl病相关的rcc的参与者中的2期、开放标签功效和安全性研究。到2019年9月6日时为止，在120mg qd的剂量已登记了61名参与者。功效数据尚不可用。疲劳是最常见的≥3级毒性的ae(由≥5％的参与者报道)。
[0125]
此外，20名ccrcc患者正在2期研究中进行评价，且18名健康成年志愿者正在1期生物利用率研究中进行评价。
[0126]
基于来自这些研究的数据，120mg mk-6482和20mg乐伐替尼的组合将在已在接受对于晚期疾病用pd-(l)1检查点抑制剂和vegf-tki(2l+rcc)的全身治疗时或之后经历了疾病进展的患有具有透明细胞组分的晚期rcc(ccrcc)的患者(2l)中进行评价。
[0127]
所述子研究的主要功效目标是评价贝组替凡和乐伐替尼在患有晚期ccrcc的参与者中的抗肿瘤作用。具体而言，研究将包括患有2l+pd-(l)1抑制剂后/vegf-tkis后具有透明细胞组分的晚期rcc(ccrcc)的至少18岁的男性和女性参与者。所述子研究将使用orr作为主要功效终点。orr定义为如通过bicr评估的达到按recist 1.1确认的cr或pr的参与者的百分比。响应基于修改为遵循10个靶病变的最大值和每个器官5个靶病变的最大值的使用recist 1.1的bicr。orr是评价参考和实验分支抗肿瘤活性的合适终点。通过orr测量的治疗效果可以代表基于特定疾病、使用背景、效果大小、crs数目、反应持久性、疾病背景、肿瘤位置、可用疗法和风险-得益关系的直接临床益处。
[0128]
所述子研究将使用dor、pfs、os和cbr作为次要功效终点。dor定义为从首次确证的cr或pr证据一直到疾病进展或由于任何原因的死亡(以先发生者为准)为止的时间。通过bicr评估的修改为遵循10个靶病变的最大值和每个器官5个靶病变的最大值的按recist 1.1的dor将充当额外的功效量度，并且是监管机构和肿瘤学界两者都通常接受的终点。
[0129]
pfs定义为从随机化日期到通过bicr按recist 1.1首次确证的pd或由于任何原因的死亡(以先发生者为准)的时间。图像将由bicr读取，以将反应评估中的偏差减至最小。pfs事件可以反映肿瘤生长并在确定存活益处之前进行评估。其确定不被后来的疗法打乱。通过pfs测量的治疗效果可以是替代终点以代表基于特定疾病、使用背景、效果大小、疾病背景、转移部位位置、可用疗法、风险-得益关系和延迟或预防关键疾病部位中的进展(例如，脑或脊柱中新病变的延迟)或延迟毒性更大的疗法的施用的临床后果的直接临床益处。
[0130]
os已被公认为用于在随机化临床研究中证明新抗肿瘤疗法优越性的金标准。os定义为从随机化日期到由于任何原因的死亡日期的时间。
[0131]
cbr是许多癌症临床试验{059m4p}中常用的次要终点，且定义为基于按recist 1.1通过bicr的评估已达到≥6个月的sd或cr或pr的参与者的百分比。
[0132]
肿瘤大小变化将是探索性功效终点，并且是提议的中间终点，其可以检测早期抗肿瘤活性{059mrj}的信号，并且被定义为在每次基线后评估的最长直径的靶病变的总和自基线的变化(以及％变化)。
[0133]
至少18岁的组织学确认诊断为晚期透明细胞rcc(有或无肉瘤样特征)的男性/女性参与者将在所述研究中登记。参与者将有资格被包括在验证中，如果所述参与者如下的话：
1.必须具有局部晚期/转移性ccrcc(有或没有肉瘤样特征)的组织学确认的诊断，即，按ajcc的iv期rcc。
[0134]
2.已在接受对于局部晚期或转移性rcc用pd-(l)1检查点抑制剂和vegf-tki两者顺序或联合的全身治疗时或之后经历了疾病进展。
[0135]
pd-(l)1检查点抑制剂治疗进展通过满足所有以下标准来定义：
·
已接受至少2剂抗-pd-(l)1mab。
[0136]
·
具有由调查者证实的如通过recist 1.1定义的抗-pd-(l)1mab期间或之后的pd。
[0137]
·
在自最后一剂抗-pd-(l)1mab的12周内已确证pd。
[0138]
vegf-tki治疗进展通过满足以下标准来定义：
·
具有由调查者证实的如通过recist 1.1定义的用vegf-tki治疗期间或之后的pd。
[0139]
3.具有如通过bicr评估的按recist 1.1的可测量的疾病。位于以前照射的区域中的病变被认为是可测量的，如果在这种病变中已证明进展的话。
[0140]
研究的参考分支描述如下：iv＝静脉内；q6w＝每6周；qd＝每天一次注：所述分支中的派姆单抗将作为iv输注在30分钟内施用。乐伐替尼将在输注完成后30分钟施用所述研究的临床试用药(分支b5)描述如下：dmk-6482将在任何输注(如果适用的话)完成后30分钟施用。
[0141]
f乐伐替尼将在任何其他试剂已施用后30分钟最后施用(即：一次或多次输注完成和/或已施用口服药物后30分钟。
[0142]
qd＝每天一次实验分支b5的药物剂量水平：分支b5剂量水平0剂量水平-1剂量水平-2剂量水平-3
乐伐替尼20mg14mg10mg10mgmk-6482120mg120mg120mg80mg实施例2组合hif-2α抑制剂(mk-6482)和vegf酪氨酸激酶抑制剂(乐伐替尼)的vhl-缺陷型肾细胞癌异种移植肿瘤模型。
[0143]
在这里，我们提供了使用人vhl-缺陷型肾细胞癌异种移植肿瘤模型的临床前数据，以证明来自组合hif-2α抑制剂(mk-6482)和vegf酪氨酸激酶抑制剂(乐伐替尼)的抗肿瘤益处。
[0144]
在治疗开始之前，将体重为18至21克的7周龄雌性scid beige小鼠麻醉并在后协腹皮下接种约95％活的对数期分汇合umrc2(5.0x106)细胞在0.1ml无血清dulbecco氏改良eagle培养基(dmem)中的单细胞悬浮液以起始肿瘤发展。当接种的动物的平均肿瘤体积达到约205mm3时开始治疗。将小鼠配对匹配(pair-matched)到4个治疗组中，每组由10只小鼠组成。治疗组由下述组成：1)0.5％甲基纤维素+0.5％吐温80(媒介物)；2)mk-6482；3)乐伐替尼；4)mk-6482+乐伐替尼。媒介物和mk-6482以3mg/kg体重每天两次(bid)口服管饲法给药。乐伐替尼以10mg/kg体重每天一次(qd)口服给药。治疗在第0天开始并在第34天完成。-每周两次捕获肿瘤的测径器测量结果和体重。在研究结束时，第34天，通过具有tukey氏多重比较检验的单因素方差分析进行统计分析。
[0145]
如图1a和1b中所示的，利用mk-6482+乐伐替尼的联合治疗的平均抗肿瘤反应大于mk-6482单一疗法(p＜0.0001)或乐伐替尼单一疗法(p＝0.017)。与媒介物对照组相比，所有治疗组都显示出显著的抗肿瘤活性，包括mk-6482单一疗法(p＝0.003)、乐伐替尼单一疗法(p＜0.0001)和mk-6482+乐伐替尼(p＜0.0001)。下表中提供了在第34天治疗组相对于媒介物治疗的动物的肿瘤生长抑制(tgi)的总结以及研究结束时部分肿瘤消退(prs)或完全肿瘤消退(crs)的观察结果：治疗tgi(p-值)最终prs或crs乐伐替尼83％(p＜0.0001)0/10prs、0/10crsmk-648251％(p＝0.058)1/10prs、0/10crsmk-6482+乐伐替尼112％(p＜0.0001)10/10prs、0/10crs，crs被定义为没有可观察到的肿瘤，而prs是体积小于在治疗开始时的原始肿瘤大小的肿瘤。如通过体重变化或早期死亡率所评估的，对于乐伐替尼+mk-6482组合在临床前研究中未观察到新的安全性信号。
[0146]
如在上文提供的结果中所示的，利用乐伐替尼+mk-6482的组合的治疗优于当每种试剂单独施用时的治疗。