背景技术：
1、在高收入国家，卒中仅次于缺血性心脏病，是导致失能调整生命年损失的第二大原因，也是全球范围内的一个死亡原因。为了降低脑卒中的风险，抗凝治疗似乎是最合适的治疗。
2、心房颤动(af)为脑卒中的重要危险因素(hart等人，ann intern med 2007；146(12)：857-67；go as等人，jama 2001；285(18)：2370-5)。心房颤动的特征是不规则的心脏跳动并且通常以短暂的异常跳动开始，该短暂的异常跳动会随着时间的推移增加并且可能成为永久性病症。估计270至610万美国人患有心房颤动，并且全球约有3300万人患有心房颤动(chugh s.s.等人，circulation 2014；129：837-47)。由于心房颤动是卒中和全身性栓塞的重要风险因素，因此迫切需要心房颤动的早期诊断和卒中的风险的早期预测(hart等人，ann intern med 2007；146(12)：857-67；go as等人jama 2001；285(18)：2370-5)。
3、心律失常(诸如af)的诊断通常涉及对心律失常原因的确定，以及对心律失常的分类。根据美国心脏病学会(acc)、美国心脏协会(aha)和欧洲心脏病学会(esc)的心房颤动分类指南主要基于简单性和临床相关性。第一类别称为“首次检测到af”。此类别中的人最初被诊断患有af，并且可能已经具有或可能尚未具有先前未检测到的发作。如果首次检测到的发作在不到一周的时间内自行停止，但随后又发生了另一次发作，则类别变为“阵发性af”。尽管此类别中的患者的发作可持续长达7天，但在大多数阵发性af病例中，发作将在不到24小时内停止。如果发作持续超过一周，则将其分类为“持续性af”。如果这种发作无法停止，即，无法通过电复律或药物复律停止，并且持续一年以上，则分类变为“永久性af”。
4、最近的证据表明，af患者还面临认知功能障碍/衰退和痴呆的风险增加(conen等人，j am coll cardiol 2019；73：989-99)。用af较高的卒中的风险来解释af和痴呆之间的部分关联。然而，患有af但没有卒中临床病史的患者患痴呆的风险也增加了。临床上无法识别的脑梗死(即无症状脑梗死)或其他脑损伤(诸如白质病变)可以解释这种关联。
5、无症状大面积皮质和非皮质梗死(lncci)与认知功能障碍相关，类似于明显的卒中，对应于认知表现的大约10岁的年龄差异。因此，预防无症状脑梗死似乎具有重大的公共卫生利益。需要及时识别这些病变，以便能够采取适当的治疗措施。然而，从实用和经济的角度来看，对所有af患者进行脑磁共振成像(mri)是不可行的。因此，需要预测工具来识别无症状脑损伤风险高的af患者。
6、磁共振成像上的无症状大面积皮质和非皮质梗死(lncci)与几种不良结果有关，诸如认知障碍和抑郁症。例如，据报道，白质变化与速度和精细运动协调方面的运动功能下降有关，并且与许多疾病有关，包括血管性痴呆、路易体痴呆和精神障碍。
7、非常需要允许评定卒中、无症状脑梗死和/或认知衰退的生物标志物。
8、胰岛素样生长因子轴以前被发现是hf中结果的预测因子(watanabe等人，胰岛素样生长因子轴(胰岛素样生长因子-i/胰岛素样生长因子结合蛋白-3)作为心力衰竭的预后预测因子：与脂联素的关联，eur j heart fail.2010；12：1214-1222)。igfbp-7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)是已知由内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞和上皮细胞分泌的30-kda模块化糖蛋白(ono等人，biochem biophys res comm 202(1994)1490)。
9、胰岛素生长因子结合蛋白-7(igfbp-7)也称为igfbp相关蛋白1(igfbp-rp1)、mac25/血管调节素(agm)、肿瘤粘附因子和前列环素刺激因子(psf)(uniprotkb-p602867)。igfbp-7以相对低的亲和性结合igf-1和igf-2，属于低亲和性igfbp的亚科。
10、igfbp-7作为肿瘤抑制因子的作用已在包括前列腺和脑肿瘤在内的多种恶性肿瘤中得到描述。
11、在脑中观察到igfbp-7仅与胶质母细胞血管相关，但在非恶性脑血管中未观察到[pen等人(2007)molecular markers of extracellular matrix remodeling inglioblastoma vessels：microarray study of laser-captured glioblastomavessels.glia 55(6)，559]。
12、进一步地，igfbp-7已被描述为在胶质瘤生长和迁移中发挥重要作用[jiang等人(2008)insulin-like growth factor binding protein 7 mediates glioma cellgrowthand migration.neoplasia 10，1335]。
13、wo2017/216387公开了ang-2和igfb7可用于预测心房颤动的复发。
14、wo 2014/072500公开了igpbp7作为诊断心房颤动的生物标记物。
15、wo2019/115620进一步公开了igfbp7可用于预测卒中的风险，并且提高临床卒中风险评分的预测准确性。
16、然而，到目前为止，改变的igfbp7水平尚未被描述用于评定无症状梗死或用于评定受试者的无症状小面积和大面积非皮质或皮质梗死(snci和lncci)或白质病变程度。
17、有利地，本发明基础的研究中发现igfbp7是评定卒中和无症状梗死以及预测无症状梗死和/或认知衰退的生物标志物。igfbp7的确定进一步允许提高无症状脑梗死的临床风险评分的预测准确性。
18、进一步地，表明生物标志物igfbp7与患者的无症状小面积和大面积非皮质或皮质梗死(snci和lncci)的存在以及白质病变(wml)的存在呈正相关。
19、由于snci、lncci和wml程度可由临床无症状卒中引起(conen等人2019；wang y，liu g，hong d，chen f，ji x，cao g.white matter injury in ischemic stroke.progneurobiol.2016；141：45-60)，生物标志物igfbp7可用于评定snci、lncci和wml程度以及评定受试者是否在以前经历过一次或多次无症状卒中，即临床无症状卒中。
技术实现思路
1、在第一方面，本发明涉及一种用于评定受试者是否经历过一次或多次无症状梗死的方法，所述方法包括
2、a)确定来自该受试者的样品中的生物标志物igfbp7的量，
3、b)将在步骤a)中确定的所述量与参考进行比较，以及
4、c)评定受试者是否经历过一次或多次无症状梗死。
5、在第二方面，本发明涉及一种用于预测受试者的无症状梗死和/或认知衰退的方法，所述方法包括
6、a)确定来自该受试者的样品中的生物标志物igfbp7的量，
7、b)将在步骤a)中确定的所述量与参考进行比较，以及
8、c)预测受试者的无症状梗死和/或认知衰退。
9、在第三方面，本发明涉及一种用于提高受试者的无症状脑梗死和/或认知衰退的临床风险评分的预测准确性的方法，其包括以下步骤：
10、a)确定来自该受试者的样品中的igfbp7的量，以及
11、b)将该igfbp7的量的值与无症状脑梗死的临床风险评分相结合，从而提高无症状脑梗死的所述临床风险评分的预测准确性。
12、在第四方面，本发明涉及一种用于评定受试者的无症状小面积和大面积非皮质和皮质梗死程度的方法，所述方法包括
13、a)确定来自该受试者的样品中的igfbp7的量，以及
14、b)基于在步骤a)中确定的量来评定受试者的无症状大面积非皮质或皮质梗死程度。
15、在第五方面，本发明涉及一种用于评定受试者的白质病变程度的方法，所述方法包括
16、a)确定来自该受试者的样品中的igfbp7的量，以及
17、b)基于在步骤a)中确定的量来评定受试者的白质病变程度。
18、在第六方面，本发明涉及一种用于监测受试者的无症状小面积和大面积非皮质或皮质梗死和/或白质病变程度和/或认知功能的方法，其包括：
19、a)确定来自该受试者的第一样品中的igfbp7的量，
20、b)确定在第一样品之后获得的来自该受试者的第二样品中的igfbp7的量，
21、c)将第一样品中的igfbp7的量与第二样品中的igfbp7的量进行比较，以及
22、d)基于步骤c)的结果监测该受试者的无症状小面积和大面积非皮质或皮质梗死程度和/或认知功能和/或认知功能。
23、在第七方面，本发明涉及一种用于预测受试者的卒中和/或无症状梗死和/或认知衰退的计算机实现方法的方法，所述方法包括
24、a)在处理单元处接收来自该受试者的样品中的igfbp7的量的值，
25、b)用该处理单元处理在步骤(a)中接收到的该值，其中所述处理包括从存储器中检索该igfbp7的量的一个或多个阈值并将在步骤(a)中接收到的该值与该一个或多个阈值进行比较，以及
26、c)经由输出装置提供对无症状梗死和/或认知衰退的预测，其中所述预测基于步骤(b)的结果。
27、在第八方面，本发明涉及igfbp7或与igfbp7结合的药剂用于以下的体外用途
28、a)预测受试者的无症状梗死和/或认知衰退，
29、b)评定受试者的无症状小面积和大面积非皮质或皮质梗死和/或白质病变程度，或提高受试者的临床卒中风险评分的预测准确性。