患有补体介导的疾病的受试者中的炎性细胞因子和疲劳的制作方法

本技术涉及用于治疗补体介导的疾病和相关病症的方法。

背景技术：

1、冷凝集素疾病(cad)是一种罕见的慢性类型的自身免疫性溶血性贫血，其中溶血是由经典补体途径激活驱动的。补体激活确保作为早期免疫应答的一部分的补体级联的快速启动。

技术实现思路

1、已经在其他溶血性疾病如阵发性睡眠性血红蛋白尿和非典型溶血性尿毒症综合征中证明了继发于补体激活的促炎状态。补体级联激活刺激经由过敏毒素c3a和c5a的细胞因子产生(tnf、il-6、il-8、il-17)，并且增加血管炎症标记物，与补体介导的炎症一致。此外，除贫血外，补体激活和慢性炎症可能会导致患者的冷凝集素疾病(cad)中的疲劳。

2、尚未在cad患者中正式研究导致促炎状态的经典补体激活。此外，尚未在cad患者中探索补体介导的炎症与疲劳之间的相互影响。本文所述的研究的结果证明了在用人源化单克隆抗c1s抗体苏替莫单抗(sutimlimab)治疗的cad患者中炎性细胞因子表达(例如，il-6和il-10)与疲劳之间的关系。

3、本公开文本的一些方面提供了一种方法，所述方法包括向受试者施用抗c1s抗体(例如，表1或表2的抗c1s抗体)以及测量来自所述受试者的样品(例如，血液，例如血清)中的c反应蛋白(crp)、il-6和/或il-10的水平。在一些实施方案中，所述方法进一步包括评估所述受试者的疲劳(例如，测量facit-f得分)。

4、本公开文本的其他方面提供了一种方法，所述方法包括测量来自正在用抗c1s抗体(例如，苏替莫单抗)治疗的受试者的样品中的crp、il-6和/或il-10的水平。在一些实施方案中，所述方法进一步包括评估所述受试者的疲劳。

5、在一些实施方案中，测量crp的水平。在一些实施方案中，crp被用作il-6的替代物。在一些实施方案中，测量il-6的水平。在一些实施方案中，测量il-10。

6、在一些实施方案中，所述受试者患有补体介导的疾病。在一些实施方案中，所述受试者患有cad。

7、在一些实施方案中，所述受试者患有疲劳。

8、本公开文本的又其他方面提供了一种方法，所述方法包括用抗c1s抗体疗法(例如，苏替莫单抗疗法)治疗受试者，其中所述受试者患有疲劳，以及测量来自所述受试者的样品中的crp、il-6和/或il-10的水平。在一些实施方案中，所述方法进一步包括评估所述受试者的疲劳。在一些实施方案中，所述受试者患有补体介导的疾病，例如cad。

9、本公开文本的其他方面提供了一种方法，所述方法包括用抗c1s抗体疗法(例如，苏替莫单抗疗法)治疗受试者，其中所述受试者患有补体介导的疾病，例如cad，以及测量来自所述受试者的样品中的crp、il-6和/或在il-10的水平。在一些实施方案中，所述方法进一步包括评估所述受试者的疲劳。在一些实施方案中，所述受试者患有疲劳。

10、在一些实施方案中，所述受试者在用抗c1s抗体(例如，苏替莫单抗)治疗之前具有基线crp、il-6和/或il-10水平，和/或其中所述受试者在用抗c1s抗体治疗之前具有基线疲劳水平。在一些实施方案中，如果所述样品中的crp、il-6和/或il-10水平相对于基线有所降低，例如降低至少5％或至少10％(例如，至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％)和/或所述受试者的疲劳相对于基线有所改善，所述方法进一步包括继续当前抗c1s抗体治疗(例如，苏替莫单抗治疗)。在一些实施方案中，如果所述样品中的crp、il-6和/或il-10水平在基线的5％之内或10％之内和/或所述受试者的疲劳相对于基线被维持或恶化，所述方法进一步包括改变当前抗c1s抗体治疗。在一些实施方案中，如果所述样品中的crp、il-6和/或il-10的水平在基线的5％之内或10％之内，所述方法进一步包括改变当前抗c1s抗体治疗。在一些实施方案中，如果所述受试者的疲劳相对于基线被维持或恶化，所述方法进一步包括改变当前抗c1s抗体治疗。

11、在一些实施方案中，改变当前抗c1s抗体治疗包括调整用所述抗c1s抗体治疗的剂量和/或频率。

12、在一些实施方案中，改变当前抗c1s抗体治疗包括用抗炎剂进一步治疗所述受试者。

13、在一些实施方案中，改变当前抗c1s抗体治疗包括进一步治疗所述受试者以改善疲劳。

14、在一些实施方案中，所述方法进一步包括在一段时间(例如，数小时、数天、数周或数月)内监测所述受试者的crp、il-6和/或il-10的水平(例如，重新评估水平)。

15、在一些实施方案中，所述受试者已经经历了输血。在一些实施方案中，所述受试者已经在开始用抗c1s抗体治疗之前，例如在一个月内、在3周内、在2周内或在1周内经历了输血。

16、在一些实施方案中，所述疲劳是基于慢性病治疗功能评估-疲劳(facit-f)得分来评估的。在一些实施方案中，疲劳的改善是facit-f得分相对于基线变化至少3(例如，至少4、5、6、7、8、9或10)分。

17、在一些实施方案中，所述抗c1s抗体包含含有seq id no:5的氨基酸序列的重链(hc)互补决定区1(cdr1)、含有seq id no:6的氨基酸序列的hc互补决定区2(cdr2)、含有seq id no:7的氨基酸序列的hc互补决定区3(cdr3)、含有seq id no:8的氨基酸序列的轻链(lc)cdr1、含有seq id no:9的氨基酸序列的lc cdr2和含有seq id no:10的氨基酸序列的lc cdr3。

18、在一些实施方案中，所述抗c1s抗体包含含有seq id no:3的氨基酸序列的重链可变区(vh)并且包含含有seq id no:4的氨基酸序列的轻链可变区(vl)。

19、在一些实施方案中，所述抗c1s抗体包含含有seq id no:1的氨基酸序列的hc和含有seq id no:2的氨基酸序列的lc。

20、在一些实施方案中，所述抗c1s抗体包含含有seq id no:15的氨基酸序列的hccdr1、含有seq id no:16的氨基酸序列的hc cdr2、含有seq id no:17的氨基酸序列的hccdr3、含有seq id no:18的氨基酸序列的lc cdr1、含有seq id no:19的氨基酸序列的lccdr2和含有seq id no:20的氨基酸序列的lc cdr3。

21、在一些实施方案中，所述抗c1s抗体包含含有seq id no:13的氨基酸序列的vh并且包含含有seq id no:14的氨基酸序列的vl。

22、在一些实施方案中，所述抗c1s抗体包含含有seq id no:11的氨基酸序列的hc和含有seq id no:12的氨基酸序列的lc。

23、在一些实施方案中，所述抗c1s抗体包含igg4恒定区。

24、将2012年11月2日提交的标题为抗补体c1s抗体及其用途(anti-complementc1santibodies and uses thereof)的国际公开号wo 2014/071206、2015年4月6日提交的标题为人源化抗c1s抗体及其使用方法(humanized anti-c1s antibodies and methodsof use thereof)的国际公开号wo 2016/164358以及2017年3月14日提交的标题为用于治疗补体介导的疾病和障碍的方法(methods for treating complement-mediateddiseases and disorders)的国际公开号wo 2018/170145中的每一个通过引用以其整体并入本文。