一种模拟体内房室模型的装置及精准预测脂肪乳解毒效应的方法

本发明涉及药物代谢动力学的模拟装置及应用方法领域，尤其涉及一种模拟体内房室模型的装置及精准预测脂肪乳解毒效应的方法。

背景技术：

1、目前，药物中毒导致的器官损伤乃至死亡已经成为临床上一个亟待解决的问题，导致药物中毒的药物多种多样，在临床上只能采用常规生命支持手段来对症治疗，这些措施通常包括灌胃、血液透析、血液滤过和腹膜透析等体外技术，以加速药物清除。针对常见的临床中毒药物开发对应的解毒剂是解决药物中毒的最优途径，但此种方式工作量极大，在耗时耗力的同时并不能产生对应的经济效应，因此涉足的药企较少，当务之急最好的解决方式是开发一款非特异性解毒剂，能够缓解大多数药物对机体重要脏器的损伤，改善患者的预后情况。

2、脂肪乳是近些年兴起的一种非特异性解毒剂，目前已经有医院将其应用于局麻药导致的心脏骤停以及服用多种药物导致药物中毒的抢救治疗中。目前提出的脂肪乳生效机制中，“脂肪池(lipid sink)”理论被广泛接受，脂质池效应是指当静脉大量注射脂肪乳之后，会形成一个扩展的血管内脂溶性腔室，由于脂肪乳中的大豆油对脂溶性药物具有高亲和力，可以吸引脂溶性药物分子从血液分配到脂质池中，远离药物易蓄积的重要器官，从而减少可用于发挥其毒性作用的药物的数量，降低血液中游离的药物浓度。

3、药动学通常用房室模拟人体，只要体内某些部位接受或消除药物的速率相似，即可归入一个房室。房室模型仅是进行药动学分析的一种抽象概念，并不一定代表某一特定解剖部位。假设药物进入机体后，瞬时就可在血液供应丰富的组织(如血液、肝、肾等)分布达到动态平衡，然后再在血液供应较少或血流较慢的组织(如脂肪、皮肤、骨骼等)分布达到动态平衡，此时可把这些组织分别称为中央室和外周室，即二房室模型。符合二房室模型特征的药物血药浓度-时间曲线可分为两部分，即分布相和消除相，快速静脉注射给药后，药物在中央室迅速达到分布平衡，平衡后中央室的药物向外周室分布，中央室血药浓度下降较快，而外周室组织药物浓度逐渐增大，这一过程称为分布相；随着分布的进行，中央室与外周室的分布逐渐达到动态平衡，外周室组织药物浓度达到最大值，之后主要是药物从中央室消除，中央室与外周室药物浓度平行下降，这一过程称为消除相。

4、体外药代动力学技术是近几十年来兴起的新药研究手段之一，利用体外装置研究药物的药动学过程及其药效学，为体内合理给药方案制订提供依据；该技术需要基于一套可模拟药物的体内动力学过程的体外装置，即体外药动学装置。体外药代动力学的研究常与抗菌药的体外杀菌曲线相关，但是现有技术中还未曾有过将体外药动学装置和脂肪乳捕获药物联系起来的装置设计方案。

5、然而目前在临床上，脂肪乳具体实际使用的方式尚未得到明确的指导和规范。由于担心脂肪乳快速推注对人体造成的副反应，医院大多采用保守的滴注脂肪乳方式维持解毒效应，但事实上，脂肪乳利用亲脂性药物进入其内在油相内的捕获原理，使得亲脂性高的药物更容易快速被捕获且达到捕获容量上限。从捕获能力和容量的角度推断，输注脂肪乳解毒的方式不该等量齐观，即亲脂性高的药物可能并不需要与低亲脂性一样高的剂量的脂肪乳进行解毒。因此，为了在滴注时将机体腔室的药物浓度消除至安全范围内，脂肪乳滴注的流速也应随药物的不同亲脂性而有所区分。

6、因此，亟需研发一种模拟体内房室模型的装置及精准预测脂肪乳解毒效应的方法，以保证有效解毒的情况下将脂肪乳用量控制在安全范围内。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提出一种模拟体内房室模型的装置及精准预测脂肪乳解毒效应的方法，通过建立模拟房室系统的两池四泵装置，使其反映药物在体内的浓度消除变化，后注入可调节流速的脂肪乳，研究该药物浓度动态变化过程，从而建立脂肪乳输注速度与多种性质药物捕获效应的量效关系，最后结合动物实验验证该量效关系在体内预测的精准性。

2、基于上述目的，本发明提供了一种模拟体内房室模型的装置及精准预测脂肪乳解毒效应的方法。

3、一种模拟体内房室模型的装置，其特征在于，包括模拟中央室模拟容器和外周室模拟容器、第一高速蠕动泵、第二高速蠕动泵、第一低速蠕动泵、第二低速蠕动泵、注入脂肪乳的注射泵、硅胶管、第一恒温磁力搅拌器和第二恒温磁力搅拌器。

4、进一步的，所述中央室模拟容器和外周室模拟容器为药物浓度动态变化、药物与脂肪乳相互反应的空间，其中中央室模拟容器主要为药物消除的空间，外周室模拟容器为混合液体在体系中平衡分布的空间，注射泵负责输注可调节流速的脂肪乳，第一高速蠕动泵和第二高速蠕动泵的流速大小相同方向相反，用于连接中央室模拟容器和外周室模拟容器，作为驱动系统将液体等量运输，从而形成两室药物浓度的特定变化。

5、进一步的，所述第一低速蠕动泵和第二低速蠕动泵用于连接中央室模拟容器，并分别将含药溶液从中央室模拟容器泵出至体系外、将生理盐水从体系外等速泵入至中央室模拟容器内，以补偿体系药液消除和体系溶液。

6、进一步的，所述中央室模拟容器、外周室模拟容器、第一高速蠕动泵、第二高速蠕动泵、第一低速蠕动泵、第二低速蠕动泵和注射泵之间通过硅胶管连接，第一恒温磁力搅拌器和第二恒温磁力搅拌器分别作用于中央室模拟容器和外周室模拟容器中的第一磁子和第二磁子，使得药物在整个液态体系中分散均匀且系统温度恒定。

7、进一步的，所述中央室模拟容器和外周室模拟容器均为烧杯、锥形瓶、圆底烧瓶和量筒中的任意一种。

8、进一步的，所述第一高速蠕动泵和第二高速蠕动泵的流速为42-43ml·min-1，第一低速蠕动泵和第二低速蠕动泵的流速为4.5-6ml·min-1。

9、进一步的，所述第一恒温磁力搅拌器和第二恒温磁力搅拌器的温度均为37℃，转速为400-500rpm·min-1。

10、一种精准预测脂肪乳解毒效应的方法，包括以下步骤：

11、s1.运行装置体系：注入药物溶液至中央室模拟容器中，注入生理盐水至外周室模拟容器中，启动第一恒温磁力搅拌器、第二恒温磁力搅拌器、第一高速蠕动泵和第二高速蠕动泵，使药液在液体连续流动的动态环境下分布于中央室模拟容器和外周室模拟容器中，分布相内中央室模拟容器内的药物浓度快速下降，外周室模拟容器中组织药物浓度逐渐增高，当中央室模拟容器内药物浓度和外周室模拟容器内的药物浓度平衡时启动第一低速蠕动泵和第二低速蠕动泵，将生理盐水泵入至中央室模拟容器内，同时将中央室模拟容器内的含药溶液等速排出，药物开始从中央室模拟容器内消除，由于两台高速蠕动泵持续运转，外周室模拟容器与中央室模拟容器内药物浓度平行下降；

12、空白对照组：在不加脂肪乳的条件下，运行两池四泵装置，按连续时间点取中央室模拟容器内的药物溶液，分析浓度变化；

13、脂肪乳组：以不同输注速度向中央室模拟容器内输注脂肪乳，运行两池四泵装置，按连续时间点取中央室模拟容器内的药物溶液，分析浓度变化；

14、生理盐水组：以每组脂肪乳的相同的输注速度向中央室模拟容器内输注生理盐水，运行两池四泵装置，按连续时间点取中央室模拟容器内的药物溶液，分析浓度变化；

15、s2.解析药动参数：利用高效液相色谱分析仪检测连续时间点中央室模拟容器内药物浓度的变化，得到空白对照/脂肪乳/生理盐水组的药物浓度-时间曲线，建立二房室模型，获得关键药代动力学参数：药-时曲线下面积auc；

16、s3.定义效能比值：将生理盐水组的auc与脂肪乳组的auc求差值得到δauc1，δauc1反映脂肪乳的捕获效能。将空白对照组的auc与脂肪乳组的auc求差值得到δauc2，δauc2反映脂肪乳的捕获效能与容积效能的共同作用。将δauc1除以δauc2得到该流速下脂肪乳的效能比值，即脂肪乳的捕获效能对于捕获效能与容积效能之和的占比；

17、s4.建立预测模型：以脂肪乳输注速度、药物logp为自变量，效能比值为因变量建立一个探究分析两种变量对于效能比值影响的多元非线性回归模型①，即得到脂肪乳输注速度与多种性质药物捕获效应的量效关系：

18、

19、其中，logp为药物的亲脂性，rate为脂肪乳的输注速度(ml·min-1)，参数a＝0.520，b＝0.355，c＝0.104，拟合的r2不小于0.947；

20、s5.动物实验验证：建立动物药物过量中毒模型后，输注不同流速的空白对照/脂肪乳/生理盐水组处理，按连续时间点取血获得相应的血浆药物浓度-时间曲线，得到空白对照组、脂肪乳组、生理盐水组的auc，进一步得到δauc1、δauc2以及该流速下体内的效能比值；

21、s6.评估预测精度：根据多元非线性回归模型①，对于体内每种药物各脂肪乳的输注速度计算出相应的预测效能比值，将预测效能比值与实际体内对应的效能比值相对比，评估该量效关系在体内预测的精准性。

22、根据二房室模型的概念，其药物浓度-时间曲线可分为两部分，即分布相和消除相，快速静脉注射给药后，药物在中央室模拟容器迅速达到分布平衡，平衡后中央室模拟容器的药物向外周室分布，中央室模拟容器内的药物浓度下降较快，而外周室模拟容器内的组织药物浓度逐渐增大，这一过程称为分布相；随着分布的进行，中央室模拟容器与外周室模拟容器的药物分布逐渐达到动态平衡，认为中央室模拟容器和外周室模拟容器的药物质量之差小于0.01时即为动态平衡，此时外周室模拟容器内的组织药物浓度达到最大值，之后主要是药物从中央室模拟容器内消除，中央室模拟容器与外周室模拟容器内的药物浓度平行下降，这一过程称为消除相。

23、根据在体内符合二室模型特征的药物血药浓度-时间曲线，设定5min分布相结束时，中央室模拟容器的药物浓度下降至初始浓度的25％，随后在消除相的70min内，中央室模拟容器以及外周室模拟容器内的药物浓度下降至中央室模拟容器内初始药物浓度的5％。

24、第一高速蠕动泵和第二高速蠕动泵的流速大小均设为42.7ml·min-1，流速设定原因如下：

25、

26、

27、

28、联立方程式代入t＝5min，可解得ω高速蠕动泵＝42.7ml·min-1

29、进一步的，两台低速蠕动泵调定流速为4.6ml·min-1。流速设定原因如下：

30、

31、代入t＝70min，可解得ω低速蠕动泵＝4.6ml·min-1。

32、本发明的有益效果：

33、本发明提供了一种模拟体内房室模型的装置及精准预测脂肪乳解毒效应的方法，本发明成功建立了模拟体内房室模型的装置，该装置具有搅拌均匀、系统温度恒定的特点，并采用液体连续流动的动态环境，用以模拟体内药物的分布及消除，可用于药物代谢动力学、药效学及药动药效结合模型的研究，根据亲脂性药物分子会被脂肪乳捕获而进入内在油相这一现象，将体外药代动力学技术与脂肪乳捕获药物的过程结合，直观、方便、可靠地建立了一种精准预测脂肪乳解毒效应的方法。

34、本发明提供了一种模拟体内房室模型的装置及精准预测脂肪乳解毒效应的方法，本发明通过在模拟体内房室模型的装置基础上注入可调节流速的脂肪乳，利用高效液相色谱分析仪检测药物浓度的变化，从而建立脂肪乳输注速度与不同性质的药物的捕获效应的量效关系，并且通过动物实验验证该量效关系在体内预测的精准性，与现有研究用途相比，本发明对于脂肪乳在药物中毒解救过程中的合理输注速度给出了明确的定义，为脂肪乳解毒疗法的使用提供了理论和实验支撑，对于脂肪乳这一通用型解毒剂的临床实际用量和用法方面具有重要指导意义。