乳酸钠林格注射液检验方法与流程

本发明属于注射液药品检验，具体涉及一种乳酸钠林格注射液检验方法。

背景技术：

1、乳酸钠林格注射液是一种适应症为调节体液、电解质及酸碱平衡的药物，用于代谢性酸中毒或有代谢性酸中毒倾向的脱水病例。乳酸钠林格注射液生产后需进行一系列指标的检验，只有当检验合格后才能作为合格品，目前各国对乳酸钠林格注射液进行质控的检验方法各不相同，虽然各国对乳酸钠林格注射液进行质控的检验方法均具有科学性和可操作性，但是缺乏一种能够对乳酸钠林格注射液进行经济、简便、快速质检，且适合大批量样品快速分析的检验方法。

技术实现思路

1、本发明旨在提供一种乳酸钠林格注射液检验方法，该乳酸钠林格注射液检验方法更经济、简便、快速，适合大批量样品快速分析。

2、为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：

3、提供一种乳酸钠林格注射液检验方法，包括：

4、观察乳酸钠林格注射液的性状，应当为无色澄明液体；

5、采用ic法鉴别乳酸钠林格注射液中的钠盐、钾盐和钙盐；

6、采用hplc法鉴别乳酸钠林格注射液中的乳酸盐；

7、鉴别乳酸钠林格注射液中的氯化物；

8、检验乳酸钠林格注射液的ph值，ph值应在6.0～7.5范围内；

9、检验乳酸钠林格注射液中的重金属，重金属的含量应当≤0.3ppm；

10、检验乳酸钠林格注射液的渗透压，渗透压应在240-270mosmol/kg范围内；

11、检验乳酸钠林格注射液中的砷盐，砷盐的含量应当≤0.8ppm；

12、检验乳酸钠林格注射液中的装量，平均装量不少于标示装量，每个装量不少于97％平均装量；

13、检验乳酸钠林格注射液中的可见异物，供试品中不得检出金属屑、玻璃屑、长度超过2mm的纤维、最大粒径超过2mm的块状物以及静置一段时间后轻轻旋转时肉眼可见的烟雾状微粒沉积物、无法计数的微粒群或摇不散的沉淀，以及在规定时间内较难计数的蛋白质絮状物等明显可见异物；

14、检验乳酸钠林格注射液中的不溶性微粒，≥10um的不溶性微粒不得过25粒，≥25um的不溶性微粒不得过3粒；

15、采用hplc法测定乳酸钠林格注射液中乳酸钠的含量，乳酸钠含量应当为标准含量的95.0％～105.0％；

16、采用ic法测定乳酸钠林格注射液中总钠、氯化钾与氯化钙的含量，其中，每1ml中含总钠(na)应为2.85～3.15mg；含氯化钾(kcl)与氯化钙(cacl2·2h2o)均应为标准含量的95.0％～105.0％；

17、采用滴定法测定乳酸钠林格注射液中总氯的含量，总氯含量限度为3.68～4.08mg/ml。

18、优选的，所述观察乳酸钠林格注射液的性状包括：取待观察乳酸钠林格注射液，用肉眼观察，结果应为无色澄明液体；

19、所述采用ic法鉴别乳酸钠林格注射液中的钠盐、钾盐和钙盐包括：

20、仪器：离子色谱仪；溶液：供试品溶液，含钠离子、钾离子与钙离子的对照品溶液；操作方法：在总钠、氯化钾与氯化钙含量测定项下记录的色谱图，供试品溶液中钠离子峰、钾离子峰和钙离子峰的保留时间应分别与对照品溶液中各相应主峰的保留时间一致；

21、所述采用hplc法鉴别乳酸钠林格注射液中的乳酸盐包括：

22、仪器：高效液相色谱仪；溶液：供试品溶液，乳酸钠对照品溶液；操作方法：在乳酸钠含量测定项下记录的色谱图，供试品溶液中乳酸根主峰的保留时间应分别与对照品溶液中相应主峰的保留时间一致；

23、所述鉴别乳酸钠林格注射液中的氯化物包括：

24、仪器及设备：试管；试剂及溶液：稀硝酸、硝酸银试液、氨试液；操作方法：取本品2ml，加入稀硝酸1ml，摇匀，滴加硝酸银试液1ml，观察应产生凝乳状白色沉淀，并分离沉淀，在沉淀物中加入氨试液1ml并震摇至沉淀溶解，再加1ml稀硝酸酸化，观察沉淀复生成。

25、优选的，所述检验乳酸钠林格注射液的ph值包括：

26、仪器及设备：ph计；试剂及试液：磷酸盐标准缓冲液(4.01)、磷酸盐标准缓冲液(7.00)；操作方法：按《ph值测定法操作规程》，依法对仪器进行校正后，用纯化水冲洗电极，用滤纸吸干，将电极插入被测溶液中，待电极反应平衡，即为供试液的ph值，应反复测定两次，取平均值；

27、所述检验乳酸钠林格注射液中的细菌内毒素包括：取待检验乳酸钠林格注射液，依据中国药典2020版四部通则1143“细菌内毒素检查法”方法1(凝胶法)检查；

28、所述检验乳酸钠林格注射液中的重金属包括：

29、仪器及设备：25ml纳氏比色管3根、白纸；试剂及试液：醋酸盐缓冲液(ph3.5)、标准铅溶液(10μg/ml)、硫代乙酰胺溶液；操作方法：取本品100ml，置水浴上蒸发至约20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液(ph3.5)2ml，移置纳氏比色管中，加水稀释成25ml，作为乙管；另取标准铅溶液(10μg/ml)3ml，加入醋酸盐缓冲液(ph3.5)2ml与水适量使成25ml，作为甲管；取本品100ml，置水浴上蒸发至约20ml，放冷，加入标准铅溶液(10μg/ml)3ml，加入醋酸盐缓冲液(ph3.5)2ml与水适量使成25ml，作为丙管；再在甲乙丙三管中分别加入硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视，观察各管颜色；其中，丙管中显出的颜色不浅于甲管时，乙管中显出的颜色与甲管比较，不得更深。

30、优选的，所述检验乳酸钠林格注射液的渗透压包括：

31、仪器及设备：渗透压测定仪；试剂及试液：渗透压标准溶液(300mosmol/kg)、超纯水；操作方法：按《渗透压摩尔浓度测定法操作规程》测定，先用超纯水调节仪器零点，然后用渗透压标准溶液(300mosmol/kg)进行校正仪器，再取供试品溶液适量(约60ul)测定，应反复测定两次，取平均值；

32、所述检验乳酸钠林格注射液中的砷盐包括：

33、仪器及设备：25ml纳氏比色管3根、白纸；试剂及试液：砷单标元素、氯化亚锡，盐酸，锌，溴化汞试纸；操作方法：标准砷斑的制备精密量取标准砷溶液2ml，置a瓶中，加盐酸5ml与水21ml，再加碘化钾试液5ml与酸性氯化亚锡试液5滴，在室温放置10分钟后，加锌粒2g，立即将照上法装妥的导气管c密塞于a瓶上，并将a瓶置25～40℃水浴中，反应45分钟，取出溴化汞试纸，即得；检验法：取本品25ml，加盐酸5ml制成的供试品溶液，置a瓶中，照标准砷斑的制备，自“再加碘化钾试液5ml”起，依法操作；将生成的砷斑与标准砷斑比较，不得更深。

34、优选的，所述对乳酸钠林格注射液进行无菌检验包括：取待检验乳酸钠林格注射液，照中国药典2020年版四部通则1101中的细菌内毒素检查法薄膜法检查；

35、所述检验乳酸钠林格注射液中的装量包括：

36、仪器及设备：500ml标化的量入式量筒；操作方法：按《最低装量检验方法操作规程》容量法，取供试品3袋，开启时注意避免损失；将内容物转移至预经标化的干燥量入式量筒中，液体倾出后，将容器倒置15分钟，尽量倾净，读取数值；

37、所述检验乳酸钠林格注射液中的可见异物包括：

38、仪器及设备：澄明度检测仪；操作方法：按《可见异物检验方法操作规程》取20袋本品除去容器标签，擦净容器外壁；将供试品置遮光板边缘处，手持容器颈部，轻轻旋转和翻转容器，使药液中可能存在的可见异物悬浮，分别在黑色和白色背景下目视检验，重复观察，总检验时限为20秒；按直、横、倒三步法检视。

39、优选的，所述检验乳酸钠林格注射液中的不溶性微粒包括：

40、仪器及设备：不溶性微粒测定仪；试剂及试液：超纯水；操作方法：开机，选择测定通道，该测定通道为药典法或全通道，用纯水清洗管路后，取供试品溶液4瓶，每瓶取约50ml，照《不溶性微粒检验方法操作规程》测定4次。

41、优选的，所述采用hplc法测定乳酸钠林格注射液中乳酸钠的含量包括：

42、仪器及设备：天平，高效液相色谱仪、磺酸基阳离子交换树脂(氢离子型)为填充剂，50ml容量瓶；

43、试剂及试液：水，浓硫酸，乳酸钠对照品；

44、流动相配制：精密移取0.3ml浓硫酸，加水稀释至1l，抽滤，超声，即得；

45、操作步骤：照高效液相色谱法(中国药典2020年版通则0512)测定；

46、供试品溶液：精密量取本品5ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作供试品溶液；

47、对照品溶液：取经60℃减压干燥4小时的乳酸钠对照品适量，精密称定15.5mg，用水溶解并稀释制至50ml，摇匀，即得，作对照品溶液；

48、色谱条件：用磺酸基阳离子交换树脂(氢离子型)为填充剂；以5mol/l硫酸溶液为流动相；流速为0.6ml/min；检测波长为200nm；柱温60℃，进样量20μl；

49、系统适用性试验：理论板数按乳酸钠峰计算应不低于2000；

50、测定法：精密量取供试品溶液和对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，即得；

51、计算公式：

52、

53、式中，a供为供试品峰面积；a对为对照品峰面积；ρ乳酸钠对照品纯度；

54、w乳酸钠(mg)为乳酸钠对照品称量量(mg)；v为对照品稀释体积ml。

55、优选的，所述采用ic法测定乳酸钠林格注射液中总钠、氯化钾与氯化钙的含量包括：

56、仪器及设备：天平，离子色谱仪，阳离子色谱柱dionex ionpactm cs16a色谱柱(4mm×250mm)，50ml量瓶；

57、试剂及试液：水，甲磺酸(99.5％)，氯化钠基准物质，氯化钾基准物质，碳酸钙基准物质；

58、流动相配制：精密移取甲磺酸1.94ml，加水稀释至2l，抽滤，超声，即得；

59、操作步骤：总钠、氯化钾与氯化钙照离子色谱法(中国药典2020年版通则0513)测定；

60、供试品溶液：精密量取本品5ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作供试品溶液；

61、对照品溶液：分别取于110℃下干燥至恒重的基准氯化钠、基准氯化钾、基准碳酸钙适量，分别精密称定1.906g、0.075g和0.034g，置250ml量瓶中，用2ml的1mol/l盐酸溶液溶解后加水稀释至刻度，摇匀即得贮备液；精密量取贮备液5ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作对照品溶液；

62、色谱条件：采用阳离子色谱柱dionex ionpactm cs16a色谱柱(4mm×250mm)，以15mmol/l甲磺酸溶液为流动相，流速为每分钟1.0ml，采用dionex cers600(4mm)抑制器，抑制电流为44ma，柱温为30℃，电导型检测器，检测温度为40℃，进样量20μl；

63、系统系统适用性要求：供试品溶液色谱图中钠与钾的分离度应大于2.5；钠离子峰的理论板数应不低于1000；

64、测定法：精密量取供试品溶液和对照品溶液，分别注入色谱仪中，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，即得；

65、计算公式：

66、

67、

68、

69、式中，a供为供试品峰面积；a对为对照品峰面积；wnacl为氯化钠基准物质称样量；

70、wkcl为氯化钠基准物质称样量；wcaco3为碳酸钙基准物质称样量。

71、优选的，所述采用滴定法测定乳酸钠林格注射液中总氯的含量包括：

72、仪器及设备：250ml锥形瓶，25ml酸式滴定管；

73、试剂及试液：0.1mol/l硝酸银滴定液，冰醋酸，甲醇，曙红钠指示剂；

74、操作步骤：精密量取本品10ml，精密量取本品10ml，加冰醋酸10ml、甲醇75ml与曙红钠指示液3滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/l)滴定至粉红色；每1ml硝酸银滴定液(0.1mol/l)相当于3.545mg的cl；

75、计算公式:

76、

77、式中，f为校正因子；v为滴定消耗体积ml。

78、优选的，所述ph值内控在6.2～7.2范围内；

79、所述渗透压内控在240-265mosmol/kg范围内；

80、所述每个装量内控在不少于98％平均装量；

81、所述乳酸钠含量内控在为标准含量的96.5.0％～103.5％；

82、所述每1ml中含总钠(na)内控在2.89～3.11mg；

83、所述含氯化钾(kcl)与氯化钙(cacl2·2h2o)内控在为标准含量的96.5％～103.5％；

84、所述总氯含量限度内控在3.74～4.01mg/ml。

85、与现有技术相比，本发明的有益效果是：该乳酸钠林格注射液检验方法对乳酸钠林格注射液中的钠盐、钾盐和钙盐采用ic法鉴别、对乳酸盐采用hplc法鉴别，并收紧了乳酸钠林格注射液中的细菌内毒素的检验指标，对乳酸钠林格注射液中的重金属、砷盐、无菌性进行检验，采用hplc法测定乳酸钠的含量，采用ic法测定乳酸钠林格注射液中总钠、氯化钾与氯化钙的含量，经方法学验证证明，该乳酸钠林格注射液检验方法具有科学性、先进性和可操作性，该乳酸钠林格注射液检验方法经济、简便、快速，适合大批量样品快速分析。