微球释放测试系统的制作方法

本发明属于药物溶出测试，具体涉及一种应用于微球释放度的测试系统。

背景技术：

1、微球是指将药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，例如利培酮微球、醋酸亮丙瑞林微球等。作为长效缓控释制剂，微球通过皮下或肌肉给药，使药物在一定时间内缓慢释放出来，在体内长期维持有效的血药浓度，避免出现血药浓度峰谷现象，降低毒副作用，显著减少给药次数，提高患者的顺应性，从而逐渐成为现代药剂学中热门的研究内容。

2、微球的释放度检测是整个药物研制过程中非常重要的一个方面，是药品评价和质量控制的关键指标。但由于没有标准化的体外释放度指导方法，和缺乏成熟的体内外相关性模型等因素，导致微球的体外释放方法的开发受限。研究者一般采用自行设计的方法，使体外释放条件尽可能地模拟体内，以预测微球在体内的释放行为。

3、目前，常用的微球体外释放度方法包括流通池法、透析法和摇瓶法。

4、流通池法被usp、ep和jp药典收载，是专为难溶和缓释药物制剂设计的新的溶出方法。但是由于该仪器价格昂贵、低通量、操作较为繁琐等原因，使该仪器在微球质量控制中的普及率较低。

5、透析法是将药物微球放入透析袋，置于相应介质中进行测试。该方法可避免在取样过程中微球的损失。然而透析膜对药物的扩散可能存在阻碍作用，使药物的释放受到膜的限制，另一方面释放出的药物若不能马上透过透析袋，会存在透析袋内的游离药物难以满足漏槽条件的问题，进一步影响微球的释放速率。

6、摇瓶法是目前微球体外释放度测定的常用方法，即将一定量的微球直接置入一定体积的介质中，在一定频率下振荡，或者静置（在取样前振摇使溶液均匀），定时取样，在取样的同时补充相应的新鲜介质，该方法具有高通量、低成本的优点。但是由于没有标准化装置，使用的瓶子/离心管的大小或形状、取样位置的高低等都可能对释放结果产生影响，同时由于微球体外释放时间较长，需要人工长时间定时取样，增加了人力成本。

技术实现思路

1、本发明针对上述问题，公开了微球释放测试系统，基于现有技术状况，本发明根据摇瓶法的检测方法，设计制造了一种自动化、标准化和普适性的设备装置。在可控的温度范围，以可控的搅拌速度，在24个密封样品池释放微球产品并进行取样，解决了现有技术中测试系统无法适用于微球释放度检测的问题。

2、具体的技术方案如下：

3、微球释放测试系统，包括微球释放仪主机、注射取样泵、样品收集器以及补液存储站，所述微球释放仪主机包括机架壳体、水箱、密封样品管、搅拌驱动装置、温度控制装置、水位控制装置，所述水箱设置于机架壳体中部；所述温度控制装置用于对水箱中的水进行加热；所述水位控制装置用于对水箱中的水进行补液；所述机架壳体上端水平设有可拆卸更换的管板，管板上开设有若干个用于安装密封样品管的管孔，管板底部位于每个管孔处均设有防浮动装置，用于防止密封样品管在水箱中浮动；所述密封样品管下端嵌入至管孔中并进入到水箱中，密封样品管内均放置有搅拌子，每个密封样品管中的搅拌子均分别通过设置于机架壳体下端的搅拌驱动装置驱动旋转；所述密封样品管上端设有一个可拆卸的密封盖，所述密封盖上设有注入孔、取样孔、进气孔、补液孔以及温度探头插孔，所述取样孔和补液孔中分别用于嵌入取样针和补液针，所述取样针和补液针一端分别通过管路与注射取样泵相连接，注射取样泵通过管路分别与样品收集器和补液存储站连接，注射取样泵通过取样针从密封样品管内取样并输送样品至样品收集器，实现取样；活动注射取样泵通过补液存储站抽取补液并通过补液针注入样品收集器中，实现补液。

4、进一步的，所述温度控制装置包括外壳体、循环泵、加热管、温度测量探头、进水管以及出水管， 所述外壳体设置于机架壳体后端，壳体中设置所述循环泵和加热管，循环泵的进水端通过进水管与水箱底部连接，循环泵的出水端通过管路与加热管连接，加热管的一端通过出水管与水箱侧壁相连接，且加热管中设置温度测量探头，温度测量探头用于监测和控制进入水浴的水温。

5、进一步的，所述水位控制装置包括安装架、补液箱、补液管、液位传感器，所述补液水箱通过安装架设置于机架壳体后端上方，补液水箱底部管口通过开关阀连接所述补液管的一端，补液管的另一端向下贯穿管板并进入到水箱中，且水箱内壁上设置液位传感器用于检测水箱水位。

6、进一步的，所述机架壳体上端铰接设有保温盖，所述保温盖罩设于管板上，并使得保温盖内侧与管板上端之间形成封闭的热温室。

7、进一步的，所述防浮动装置均包括紧固件和o形环，所述紧固件数量为若干个并均匀分布于管孔外侧，若干个紧固件的外侧套设所述o形环，并使得o形环呈多边形状，o形环的侧边延伸至管孔下方并使得o形环与密封样品管外壁相贴合以实现定位。

8、进一步的，所述管板放置于机架壳体上端，管板上端两侧设有手柄，管板一端开设有若干个定位凹槽，定位凹槽与设置于机架壳体顶部一端的定位柱相配合，实现对管板的水平方向的定位。

9、进一步的，所述搅拌驱动装置数量为若干个并分别设置于机架壳体底端的安装板上，每个搅拌驱动装置分别与一个密封样品管的位置相对应，搅拌驱动装置包括搅拌电机、设置于搅拌电机输出端上连接座以及设置于连接座上端两侧的磁铁，所述磁铁与水箱底部贴近设置，并通过搅拌电机带动两个磁铁旋转从而带动密封样品管中的搅拌子旋转。

10、进一步的，所述密封盖底部设有用于嵌入密封样品管上端开口的密封部，密封部外侧套设有密封圈，使得密封部通过密封圈与密封样品管内壁抵压配合实现密封。

11、进一步的，所述注射取样泵中集成有控制系统，控制系统包括plc控制器和触摸显示屏，所述plc控制器分别与触摸显示屏、搅拌驱动装置、温度控制装置、水位控制装置、注射取样泵以及温度探头插孔电连接。

12、微球释放测试系统的测试方法，具体包括以下步骤：

13、s1、准备、先通过温度控制装置将水箱中的水加热至恒定温度，再将密封样品管逐个嵌入至管板的管孔中，并向每个密封样品管中加入溶媒介质和搅拌子，称量定量的微球并注入到密封样品管中，随后盖上密封盖并将取样针和补液针置入取样孔和补液孔中，最后关闭保温盖；

14、s2、搅拌、通过触摸显示屏控制测试系统运行，搅拌驱动装置驱动每个密封样品管中的搅拌子旋转并进行搅拌；

15、s3、取样、到达取样时间点时，在搅拌子停止搅拌一段时间后开始取样，注射取样泵通过取样针将密封样品管中的混合溶液抽取并输送至样品收集器中，完成取样；

16、s4、补液、取样完成后，注射取样泵通过管路将补液存储站中的抽取溶媒介质并输送至密封样品管中，完成补液，并重复步骤s3和s4；

17、s5、清洗、测试试验结束后，清洗密封样品管、密封盖以及注射取样泵的管路。

18、本发明的有益效果体现在：

19、本发明测试系统的测试过程中，所有密封的样品都置于一个可控温度的水浴中，按设置的时间间隔和温度自动进行取样，在取出样品后自动更换培养剂，实现自动化、标准化，满足了微球释放度检测的需求，提高了测试取样效率，降低了人力成本。

20、本发明中微球释放仪，满足不同类型的微球产品测试需求，采用水循环在线加热以精准控制水温，并且配有自动补水装置以防止蒸发造成的水箱中的液面降低，保证了试验质量。