个检测。
[0134]检测可以由在多个磁分离时间发起的磁分离力的多个磁序列构成。最终磁分离力序列可以使用更强磁分离力或者更长持续时间的磁分离力。可以对于每个磁分离序列计算特异性粒子结合比率，并且可以组合多个特异性结合比率以给定可以与含水样品5中的目标分析物浓度对应的最终粒子结合比率。
[0135]可以通过将检测到的粒子的最终数目除以沉淀到传感器上的粒子的总数来计算最终粒子结合比率。如果在最终磁分离序列之前应用先前磁分离序列，则沉淀到传感器上的粒子的总数计算起来不是简单直接的。粒子的总数等于所有分离前粒子计数之和减去所有分离后粒子计数之和加上最终分离后粒子计数。
[0136]磁分离力的序列可以包括磁力线性调频(chirp)，其中可以在递增频率在传感器的左与右侧之间轮换施加的磁力。在磁线性调频(chirp)开始时，强分离力强力地去除非特异性结合的珠，而在磁线性调频(chirp)结束时，轮换频率太高以至于粒子不从分离导体移开。这防止远离的分离导体在检测之前跨传感器光栅化非特异性结合的粒子。
[0137]检测系统10可以在不同时间提供不同检测结果。可以在最终结果之前提供中间结果。中间结果可以包括检测进度信息并且在最终定量结果之前的定性检测结果完整而且被显示或者发送。中间结果可以提供加急的定性信息。
[0138]在每个磁分离力中间序列之后的中间结果均可以被显示或者发送用于实时更新。在这种情况下，在每个磁分离力中间序列之后，如果它是磁分离力最终序列，则可以算法处理粒子结合比率。
[0139]为了加急对检测信息的访问，可以在全部检测完成之前和在精确定量信息获得之前显示或者发送检测的加急的定性结果。在第一磁分离间隔或者任何后续磁分离间隔结束时的相对粒子结合比率可以用来提供加急的定性信息。
[0140]以下给出片上检测方案的例子。
[0141]1.1C 12待命直至在表面毛细管之下的1C的表面上检测到含水样品。一旦检测到，1C 12激活加热元件以将含水样品加热到37°C并且继续方案。
[0142]2.1C 12等待直至在沉淀毛细管13之下的1C 12的表面上检测到含水样品。1C 12在检测到时继续或者如果超时则发送错误消息。
[0143]3.1C 12通过检测区域21上的光的改变来检测干球体的溶解。
[0144]4.1C 12激活磁聚集导体。
[0145]5.1C 12 等待 2 分钟。
[0146]6.1C 12读出每个传感器并且对粒子的分离前数目进行计数以给定计数1。
[0147]7.1C 12去激活磁聚集导体。
[0148]8.1C 12激活第一磁分离力序列以从传感器表面去除所有非特异性结合的粒子。
[0149]9.1C 12读出每个传感器并且对粒子的分离后数目进行计数以给定计数2。
[0150]10.1C 12计算计数2/计数1之比率并且将比率与浓度相关。
[0151]11.1C 12显示浓度或者定性信息。
[0152]可以重复方案要素4-10直至所有粒子已经沉降到芯片的表面上。在方案要素4-10的每个重复中，可以变化磁聚集力和分离力。累计的前计数和累计的后计数可以分别是所有分离前计数和所有分离后计数之和。可以算术组合来自每个磁分离力序列的不同分离前计数和分离后计数以给定最终粒子计数和最终结合比率。在方案要素11中，可以在芯片上从在制造期间获得的值存储将最终粒子计数或者最终结合比率转化成目标分析物的浓度的相关函数。相关函数也可以包括来自背景测量和原生目标信号校准的结果。检测可以由湿度或者水分传感器发起，或者检测可以由在检测系统10中集成的按钮或者触屏发起。
[0153]当检测到粒子时，光传感器可以内部执行相关双采样成在制造期间获取的校准值或者在实时运行检测中获得的值。光传感器可以在粒子着落在传感器上之前和之后测量光信号。可以比较差值或者比率与门限以确定粒子是否存在。传感器可以在磁分离之前和之后检测光信号以检测粒子的去除。
[0154]图15示出有槽100的沉淀毛细管13的横截面，该槽用于防止干燥的球体3落入沉淀毛细管13中。干燥的球体3可以具有比沉淀毛细管13更小的直径但是可以大到足以被槽100防止落入沉淀毛细管中。
[0155]图16示出在1C12上面的递送毛细管14、表面毛细管15和沉淀毛细管13的横截面。当应用少量体积的含水样品15(即小于200μ1或者小于ΙΟΟμΙ或者小于50μ1或者小于30μ1或者小于20μ1或者小于10μ1或者小于5μ1或者小于2μ1或者小于Ιμ?)时，含水样品5的蒸发可以造成小的流体流动，这些流动可能扰乱芯片12的表面7上的检测。为了减少或者消除经过沉淀毛细管13的顶部的蒸发，盖50可以由减少或者消除蒸发的材料制成。另外，空气开口 51可以横截面小以通过扩散或者其它效果限制可以经过它蒸发的含水样品5的数量。
[0156]第二蒸发源可以经过过滤器6出现。在这情况下，可以在含水样品从过滤器表面蒸发时生成“回吸”压力(真空)。过滤器具有大的表面积并且可以在高速率蒸发流体。当应用少量样品时，含水样品5可以跨越过滤器进入递送毛细管14中、进入表面毛细管15中和进入沉淀毛细管13中、但是可以在可以执行全检测之前由于蒸发而经过过滤器被回吸。这可以由盖克服，该盖可以在已经应用含水样品5之后在检测系统10上的样品端口之上闭合并且消除或者减少蒸发到周围环境中的含水样品5的数量。
[0157]另一种减轻经过过滤器6的顶部的蒸发的方式是在过滤器6中或者在递送毛细管14中或者在表面毛细管15中或者在沉淀毛细管13中或者在沉淀毛细管13的顶部或者在试管30的顶部实施被动单向阀。被动单向阀可以允许流体从过滤器6流向递送毛细管14或者流向表面毛细管15或者流向沉淀毛细管13或者流向沉淀毛细管13的顶部或者流向试管30的顶部、但是不在相反方向流动。被动单向阀可以消除或者减少经过过滤器6的含水样品蒸发所产生的“回吸”流动。
[0158]为了易于使用检测系统10，希望被动单向阀而不是致动的单向阀。马丁通风孔110是可以用空气缓解“回吸”压力的被动单向阀。马丁通风孔110提供用于空气朝着过滤器被回吸而不穿过沉淀毛细管13的低阻抗路径、由此留下沉淀毛细管13中的流体完整无缺并且检测能够顺畅完成。为了防止含水样品5从马丁通风孔泄露出，可以在马丁通风孔110的终点实施微流体停止间隙112或者流体陷阱。这微流体停止间隙的设计可以使得它在过滤器的方向上的表面张力小于在沉淀毛细管中的表面张力或者在试管中在过滤器的方向上使得空气将优先地从马丁通风孔而不是试管或者沉淀毛细管流动。
[0159]马丁通风孔可以被放置在沿着递送毛细管或者表面毛细管的长度的任何处，该处防止过滤器在过滤器中的流体开始蒸发时生成的“回吸”压力在SPDM中回拉或者回吸流体。备选地，微流体止回阀可以被放置在过滤器的出口与沉淀毛细管之间任何处。
[0160]图17A和B呈现一旦含水样品溶解干球体3就可以通过阻止空气或者流体流过沉淀毛细管13的顶部来密封沉淀毛细管13的被动单向阀的横截面侧视图。流动停止器120可以被放置在干球体3以上。尽管干球体3保持干燥，但是流停止器120不能密封沉淀毛细管3并且可以允许空气和流体经过沉淀毛细管13的顶部移动(图17A)。一旦干球体3溶解，流动停止器120可以向下落或者通过其它机制密封沉淀毛细管的顶部(图17B)并且防止或者阻碍空气或者其它流体流过沉淀毛细管13。
[0161]流动停止器120可以是用沉淀毛细管13的顶部创建密闭密封或者高阻抗密封或者在沉淀毛细管13以内创建密闭密封或者高阻抗的任何形状。例如流动停止器120可以与沉淀毛细管13的顶部或者内侧壁齐平相配。流动停止器120可以被成形为允许少量空气或者流体经过。流动停止器120可以使用来自蒸汽密封的表面张力密封沉淀毛细管13的顶部。
[0162]流动停止器120可以被设定大小使得它不能在干球体溶解之前在试管或者沉淀毛细管13以内倾斜或者移动。它可以是重量轻使得流动停止器120的重量不能在使用、在制造或者运输中期间压碎干球体3。流动停止器120可以透明或者半透明以允许光穿过它进入沉淀毛细管13中。
[0163]被动单向阀的另一例子是空气开口51。空气开口 51可以是小直径毛细管或者小直径开口(即小于1mm或者小于0.1mm或者小于0.01mm或者小于Ιμπι或者小于lnm)并且可以被放置在沉淀毛细管13的顶部或者试管30的顶部或者盖50中。空气开口51可以允许空气或者含水流体经过、但是不会允许含水流体收回。如果空气开口 51的有效直径足够小，则空气开口51可以通过毛细管力阻止流体退出。空气开口51可以用与含水样品反应的材料涂覆以收缩空气开口 51或者完全密封它。
[0164]芯片9的表面7可以用薄的透光反应物粘合层涂覆。蛋白质粘合层可以由金、银、铬、聚合物、二氧化硅、聚酰亚胺或者氮化硅构成。反应物粘合层可以被热沉积、化学沉积或者旋涂或者其它方法。反应物粘合层可以小于50nm或者小于25nm或者小于20nm或者小于15nm或者小于10nm或者小于5nm或者小于3nm或者小于lnm。为了恰当粘合到反应物粘合层的硅或者二氧化硅，可以使用铬或者钛的附加粘合层。附加粘合层可以透光并且可以小于50nm或者小于25nm或者小于20nm或者小于15nm或者小于10nm或者小于5nm或者小于3nm或者小于lnm。反应物粘合层可以通过被动吸附用链霉亲和素涂覆。生物素化的抗体可以被结合到链霉亲和素。反应物粘合层可以被沉积在整个芯片或者检测区域之上或者被定位在个别传感器上。可以在1C已经被组装到PCB上之后沉积反应物粘合层以消除在制造过程期间出现的任何污染。
[0165]为了最小化功率耗散和热生成，可以在厚的顶部金属(顶部金属化具有大于Ιμπι或者大于2μπι或者大于3μπι的沉积厚度)中实施分离导体。为了消除来自厚的顶部金属的拓扑可能影响检测性能，可以机械化学抛光(CMP)表面。在顶部金属中的用于照射下面的光传感器的开口可以用来准直光用于提高检测SNR。尽管从粒子到光传感器的距离增加，顶部金属的增加的厚度仍然可以增加SNR。
[0166]这里描述的平台可以用于包括但不限于以下的应用:诊断，如单一检测、并行或者多路检测;DNA微阵列检测;葡萄糖、胆固醇、新陈代谢和小分子检测;环境检测，如用于食品污染以及水和/或土壤污染;蛋白质组学，如蛋白质-蛋白质结合力测量、蛋白质-蛋白质结合谐振频率、蛋白质动力学研究；染色体组学，如DNA甲基化谱和DNA力测量;磁粒子4原子力显微镜学(AFM)，如低Ι/f噪声AFM、有数字控力和频率的AFM以及多路AFM;磁粒子表征，如探索不同大小和特性的粒子的磁性质；低成本生物传感器网络，如检测结果的集成和直接无线发送以及实时疾病爆发和/或污染监测;及其任何组合。
[0167]这里已经仅通过例子示出和描述系统、设备和方法的变化。变化、改变和替换可以出现。例如可以在方法的任何一个或者多个要素不存在时执行方法，并且可以省略设备的任何一个或者多个要素。可以运用在这里描述的变化之间的各种要素备选和组合。在本说明书中提到的所有公开文本、专利和专利申请通过引用而结合于此如同每个个别公开文本、专利或者专利申请被具体地和个别地指示为通过引用而结合。
【主权项】
1.一种用于从含水样品(5)生成可呈现检测信息的检测系统(10)，包括: 过滤器(6)，能够俘获或者阻止含水样品(5)中的粒状物； 递送毛细管(14)，将所述过滤器(6)流体地连接到表面毛细管(15); 第一沉淀毛细管(13)，垂直地放置在集成电路12之上； 表面毛细管(15 )，将所述递送毛细管(14)流体地连接到所述沉淀毛细管(13); 干球体(3)，放置在所述第一沉淀毛细管(13)的顶部，其中所述干球体包含磁粒子； 磁粒子传感器，其在所述第一沉淀毛细管(13)的底部嵌入所述集成电路(12)中，其中所述磁粒子传感器能够检测特异性结合到所述集成电路的表面的磁粒子;以及 显示器(1)，用于显示可呈现检测信息。2.根据权利要求1所述的系统，配置为允许用户拍摄所述显示器(1)的相片以取回所述可呈现检测信息。3.根据权利要求2所述的系统，其中通过拍摄所述显示器(1)的所述相片而取回的所述可呈现检测信息以安全方式绑定到患者ID。4.根据权利要求1所述的系统，其中磁粒子传感器检测在IC(7)的表面(12)与磁粒子之间的单个特异分子相互作用。5.根据权利要求4所述的系统，其中所述磁粒子传感器的阵列被配置为对在所述IC(7)的所述表面(12)上的所述检测区域中的特异性分子相互作用的数目进行计数。6.根据权利要求1所述的系统，其中干校准物位于所述集成电路(12)的所述表面(7)上，使得所述干校准物将被所述含水样品复水并且流入第二沉淀毛细管(63)中、而不是流入所述第一沉淀毛细管(13)中。7.根据权利要求6所述的系统，其中来自所述第一沉淀毛细管(13)和所述第二沉淀毛细管(63)的所述信号用来校准原生目标信号。8.根据权利要求1所述的系统，其中所述第三沉淀毛细管(64)具有与所述第一沉淀毛细管(13)不同的高度。9.根据权利要求8所述的系统，其中来自所述第一沉淀毛细管(13)和所述第三沉淀毛细管(64)的信号用来测量所述背景信号。10.根据权利要求1所述的系统，其中被动单向阀消除和/或减少通过所述过滤器(6)的含水样品蒸发所产生的回吸流动。11.根据权利要求1所述的系统，其中所述磁粒子传感器包括光传感器，并且其中产生不同颜色的照射的多个光源用来标识不同颜色的磁粒子。12.根据权利要求11所述的系统，其中不同颜色的磁粒子用在多路形式中与不同目标反应的反应物涂覆。13.根据权利要求1所述的系统，其中试管(30)被放置在所述沉淀毛细管(13)的顶部以保持所述干球体(3)不动。
【专利摘要】公开一种用于在化学测试领域中使用的检测系统和方法。检测系统可以用于过滤用于在包含数字控制功能的集成电路上测试的全血。
【IPC分类】G01N21/82
【公开号】CN105474000
【申请号】CN201480040078
【发明人】屋大维·弗洛雷斯库, 黄清华, 特蕾西·马丁, 杜安·山崎, 里米·克罗默
【申请人】硅生物装置有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2014年4月10日
【公告号】US20160139035, WO2014189624A1