在通过抑制CYP17A1和CYP19A1治疗癌症中具有应用的药效团、化合物和方法与流程

技术特征：

1.一种用于鉴定CYP17A1和CYP19A1酶的抑制剂的药效团，所述药效团在分子内具有以下原子空间排列：

·两个氢键受体(在此称为A1和A3)；

·两个氢键供体(在此称为D4和D5)；以及

·两个芳香环(在此称为R10和R11)；

其中：

·(A1)和(A3)的中心之间的距离为

·(A1)和(D4)的中心之间的距离为

·(D4)和(R10)的中心之间的距离为

·(D4)和(A3)的中心之间的距离为

·(D4)和(R11)的中心之间的距离为

·(D4)和(D5)的中心之间的距离为

·(R10)和(A3)的中心之间的距离为

·(R10)和(R11)的中心之间的距离为

·(R10)和(A1)的中心之间的距离为

·(R10)和(D5)的中心之间的距离为

·(R11)和(D5)的中心之间的距离为

·(R11)和(A3)的中心之间的距离为

·(R11)和(A1)的中心之间的距离为

·(D5)和(A3)的中心之间的距离为以及

·(D5)和(A1)的中心之间的距离为

2.根据权利要求1所述的药效团，包含至少一个选自下列的部分：具有至少一个稠合联芳基和/或四芳基基团的杂环结构；苯并噁嗪；苯氧基苯甲酰胺；甲酰胺；苯甲酰基-氨甲酰基；甲基噻唑；苯基甲基-硫代-噻唑；丁酰氨基苯基；氨磺酰苯氧基；苯基甲氧基丙酰胺；以及氧杂四环十七碳己烯。

3.根据权利要求1或2所述的药效团，其具有如附图中的图1至图3所示的原子空间排列，其中：

·A代表氢键受体；

·D代表氢键供体；并且

·R代表芳香环。

4.一种用作药物的化合物，无论何时所述化合物与根据权利要求1至3中任一项所述的药效团相符。

5.根据权利要求4所述的用作药物的化合物，其选自：

·N-(4-乙基苯基)-5-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基)-2-亚氨基-2H-吡喃-3-甲酰胺(分子式：C22H21N2O5⁺)[化合物1；Z44426883]；

·N-[(2-氯苯基)甲基]-2-({4-[(呋喃-2-基)甲基]-5-(1H-吲哚-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}磺酰基)乙酰胺(分子式：C24H20ClN5O2S[化合物2；Z92489215]；

·2-(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-1-苯基乙基]磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙酰胺(分子式：C22H19ClN3O2S2)[化合物3；Z220306370]；

·2-氨基-3-甲基苯甲酸2-(4-氨磺酰基苯氧基)乙酯(分子式：C16H18N2O5S)[化合物4；Z225980484]；

·N-(3-{[氨甲酰基(苯基)甲基]氨基}苯基)-2-甲氧基丙酰胺(分子式：C18H21N3O3)[化合物5；Z854502162]；

·1-(4-丁酰氨基苯基)-1-氧代丙-2-基-1H-吲唑基-3-羧酸酯(分子式：C18H21N3O3)[化合物6；Z51102986]；

·N-(2-羟苯基)-4-{3-[(2-羟苯基)氨甲酰基]苯氧基}苯甲酰胺(分子式：C26H20N2O5)[化合物9；Z2234084128]；

·2-({2-[2,5-二甲基-1-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-1H-吡咯-3-基]-2-氧代乙基}磺酰基)-6-丙基-3,4-二氢嘧啶-4-酮[化合物12.1；Z106939358]；

·2,4-二甲基-5-{2-[(4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)氧基]乙酰基}-1H-吡咯-3-羧酸乙酯[化合物12.2；Z18477425]；

·1-(4-乙酰基-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-({4-[2-(丙烷-2-基)苯基]-5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}磺酰基)乙-1-酮[化合物12.3；Z18624177]；

·2-(4-乙酰基-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙基-3-甲基-1-苯基-1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-羧酸酯[化合物12.4；Z18716406]；

·N-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2-[(5-氧代-4-丙基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)磺酰基]乙酰胺[化合物12.5；Z57017139]；

·1-乙基-N-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-甲酰胺[化合物12.6；Z67738761]；

·N-{[3-氟-4-(羟甲基)苯基]甲基}-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-6-甲酰胺[化合物12.7；Z827252794]；

及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物和前药。

6.根据权利要求4或5所述的用于治疗癌症的化合物、盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物和/或前药。

7.根据权利要求4至6中任一项所述的用于治疗前列腺癌的化合物、盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物和/或前药。

8.根据权利要求4至6中任一项所述的用于治疗乳腺癌的化合物、盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物和/或前药。

9.根据权利要求4至8中任一项的化合物、盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物和/或前药在制造用于治疗癌症的药物中的用途。

10.一种治疗癌症的方法，包括向需要其的人施用治疗有效量的以下物质的步骤：

根据权利要求4至8中任一项所述的化合物；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物或前药；

或含有这些实体中的任一种的药学上可接受的组合物。

11.根据权利要求10所述的方法，进一步包括在所述施用步骤之前测试人以确定所述人是否患有癌症的步骤。

12.一种治疗癌症的方法，包括对已被鉴定为患有癌症的患者施用治疗有效量的以下物质的步骤：

根据权利要求4至8中任一项所述的化合物；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物或前药；

或含有这些实体中的任一种的药学上可接受的组合物。

13.根据权利要求12所述的方法，进一步包括测试患者以鉴定患有癌症的患者的步骤。

14.一种治疗癌症的方法，所述方法包括选择患有癌症的患者以及向所述选择的患者施用治疗有效量的以下物质的步骤：

根据权利要求4至8中任一项所述的化合物；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物或前药；

或含有这些实体中的任一种的药学上可接受的组合物。

15.根据权利要求14所述的方法，进一步包括测试患者以确定所述患者是否患有癌症的步骤。

16.根据权利要求10至15中任一项所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。

17.根据权利要求10至15中任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。

18.一种在需要其的受试者中抑制雄激素活性的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的以下物质：

根据权利要求4至8中任一项所述的化合物；

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物或前药；

或含有这些实体中的任一种的药学上可接受的组合物。

19.一种用于直接抑制CYP17A1酶的化合物，所述化合物选自：

·N-(4-乙基苯基)-5-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰基)-2-亚氨基-2H-吡喃-3-甲酰胺(分子式：C22H21N2O5⁺)[化合物1；Z44426883]；

·N-[(2-氯苯基)甲基]-2-({4-[(呋喃-2-基)甲基]-5-(1H-吲哚-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基}磺酰基)乙酰胺(分子式：C24H20ClN5O2S[化合物2；Z92489215]；

·2-(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-1-苯基乙基]磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙酰胺(分子式：C22H19ClN3O2S2)[化合物3；Z220306370]；

·1-(4-丁酰氨基苯基)-1-氧代丙-2-基-1H-吲唑基-3-羧酸酯(分子式：C18H21N3O3)[化合物6；Z51102986]；

·N-(2-羟苯基)-4-{3-[(2-羟苯基)氨甲酰基]苯氧基}苯甲酰胺(分子式：C26H20N2O5)[化合物9；Z2234084128]；以及

·其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物和前药。

20.一种用于直接抑制CYP19A1酶的化合物，所述化合物选自：

·2-氨基-3-甲基苯甲酸2-(4-氨磺酰基苯氧基)乙酯(分子式：C16H18N2O5S)[化合物4；Z225980484]；以及

·N-(3-{[氨甲酰基(苯基)甲基]氨基}苯基)-2-甲氧基丙酰胺(分子式：C18H21N3O3)[化合物5；Z854502162]；以及

·其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物和前药。

21.一种分离的化合物，其选自：

·2-氨基-3-甲基苯甲酸2-(4-氨磺酰基苯氧基)乙酯(分子式：C26H20N2O5)[化合物4；Z225980484]；

·N-(3-{[氨甲酰基(苯基)甲基]氨基}苯基)-2-甲氧基丙酰胺(分子式：C18H21N3O3)[化合物5；Z854502162]；以及

·N-(2-羟苯基)-4-{3-[(2-羟苯基)氨甲酰基]苯氧基}苯甲酰胺(分子式：C16H18N2O5S)[化合物9；Z2234084128]；

及其盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物和前药。

22.根据权利要求4至8中任一项所述的用作药物的化合物、盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物和/或前药，所述化合物、盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物和/或前药无论何时被配制用于施用至患者时以选自下列的模式：固体形式、粉末、片剂、胶囊、混悬剂、乳液、无菌溶液、注射剂、栓剂、局部用组合物、以及可吸入组合物。

23.一种鉴定用于抑制CYP17A1酶的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

·将三维分子建模算法应用至根据权利要求1所述和/或如附图中的图1至图3所示的药效团，从而确定CYP17A1的结合袋的空间坐标；以及

·电子筛选一组化合物以确定所述化合物中的哪一个与所述CYP17A1结合袋的所述储存的空间坐标匹配。

24.一种用作药物的化合物，无论何时所述化合物已通过实施根据权利要求23所述的方法被鉴定。

25.N-{4'-[1-羟基-1-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙基][1,1'-联苯]-3-基}乙酰胺在作为用于鉴定选自CYP17A1和CYP19A1的酶的抑制剂的方法中的参考配体的训练集中的用途。

26.一种用于鉴定CYP17A1酶的抑制剂的方法，所述方法包括以下步骤：

·提供候选化合物的数据库；

·生成所述候选化合物中的每一种的三维描述符；

·预先确定一组过滤标准并将所述生成的描述符与所述过滤标准进行比较，从而选择和拒绝所述数据库内分别满足或不满足所述标准的候选化合物；

·提供根据权利要求1所述和/或如附图的图1至图3所示的药效团模型，并将所述选择的化合物对所述模型进行拟合，从而鉴定表现出与所述模型的拟合满足预定最佳拟合阈值的化合物。

27.一种鉴定用于抑制CYP17A1酶的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

·编译训练集和测试集，每个此类集合包括已知CYP17A1抑制的化合物；

·生成所述训练集中的所述化合物的每一个的三维构象异构体的数据集；

·将所述训练集的所述化合物的每一个与观察到的CYP17A1抑制的pIC50值相关联；

·由所述三维构象异构体的数据集产生一组药效团；

·通过在所述训练和测试数据集中建立所述药效团中的至少一种相对于拟合度评分在2.5至3.0的范围内的参考配体的比对成本来计算所述构象异构体中的至少一种的CYP17A1抑制活性；

·参考所述药效团中的至少一种来查找所述待筛选的候选化合物中的至少一种的拟合度评分；

·计算所述训练集和测试集中的每个药效团的回归系数；以及

·针对训练集和测试集两者来选择R²范围为0.92-0.99且Q²范围为0.90-0.99的最佳拟合模型。

28.一种用于鉴定CYP17A1酶的抑制剂的方法，所述方法包括以下步骤：

·编译已知针对CYP17A1的pIC50>7.00的化学上多样的活性配体的数据集；

·生成所述数据集中的所述活性配体的可能互变异构体和/或电离状态、立体异构体和构象异构体(“构象”)的一组三维结构并编译包含所述构象的构象数据集；

·通过识别每个所述构象中的药效团特征并将它们映射到所述构象中的特定位置来建立药效团部位，所述特征包括选自下列的特征：氢键受体(A)、氢键供体(D)、带负电荷的基团(N)、带正电荷的基团(P)、疏水性基团(H)和芳环(R)；

·通过执行对与所述构象数据集对应的常见药效团的搜索来查找多个药效团假设；所述搜索跨越呈现有所述药效团部位的药效团变体；

·通过评估所述构象数据集内构象的相对构象能量来对所述多个药效团假设进行评分，使得所述构象拟合拟合度评分在2.5至3.5的范围内的所述假设，由此从所述构象数据集选择参考配体；

·对于要映射到药效团上的每种化合物，通过将所述化合物转化成三维构型并将其所有具有能量的构象存储在适当的计算软件中来构建QSAR药效团模型；

·操作所述软件以执行比较所述被映射的化合物的所述三维构象异构体与具有实验活性的药效团的计算；

·随机地或准随机地选择多个结构以包括训练集和测试集来验证所述模型，所述选择过程包括(i)通过指定待包括在所述训练集中的所述结构的百分比并从所述现有数据集中随机或准随机地选择所述指定百分比的结构并将所述结构分配给所述训练集，来针对所述训练集选择所述配体的随机或半随机分数；以及(ii)将所述现有数据集中的所述结构中的其余结构分配给所述测试集；

·制备含有类药分子的全原子3D结构的3D结构数据库，所述类药分子具有符合适用于潜在类药分子的标准的分子特性，所述数据库可经搜索以与所述QSAR药效团模型匹配；

·生成所述3D结构的互变异构体和/或电离态，并从所述3D结构数据库中去除高能互变异构和/或电离态；

·通过筛选所述数据库来在所述3D结构数据库内搜索与所述QSAR药效团模型的匹配，从而生成命中的匹配集合；

·通过几何优化来选择具有所述命中的低能构象异构体并对所述低能构象异构体进行构象搜索；

·使用来自所述几何结构优化和构象搜索的命中的输出文件作为配体的来源以作为输入(“输入配体”)；

·由x射线晶体结构的蛋白质数据库制备酶；

·进行虚拟筛选以执行刚性受体-柔性配体与来自所述3D结构数据库的类药分子的对接来作为用于选择所述类药分子的子集的过滤标准，其中对接评分被用作所述类药分子与所述制备的酶的亲和性的定量测量；以及

·对所述类药分子的子集进行诱导拟合对接(IFD)，并且编译在所述IFD下表现出拟合的所述分子的数据集以充当潜在的CYP17A1和/或CYP19A1抑制剂的数据集。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述参考配体包括N-{4’-[1-羟基-1-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙基][1,1’-联苯]-3-基}乙酰胺。

30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述选择低能构象异构体的步骤是基于小于0.5kcal/mol的相对势能阈值。

31.根据权利要求28至30中任一项所述的方法，其中所述由x射线晶体结构制备酶的步骤包括将与卟啉络合的Fe的氧化态选择为(+3)。

32.根据权利要求28至31中任一项所述的方法，其包括选择对应于根据权利要求1所述和/或如附图的图1至图3所示的药效团的优选QSAR药效团模型的步骤。

33.一种用作药物的化合物，无论何时所述化合物已通过实施根据权利要求26至32中任一项所述的方法而被鉴定。

34.一种用于设计、筛选和鉴定CYP17A1和CYP19A1的抑制剂的药效团，所述药效团包括基本上如本文所述、示例和/或在任一附图中图解的任何新的和创造性的整体或整体的组合。

35.根据权利要求1所述的药效团，其如参考任一附图所具体描述或如在任一附图中所图解。

36.一种基本上如本文所描述、示例和/或在任一附图中所图解的用作药物的化合物、盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物和/或前药，其作为药物的用途包括任何新的和创造性的整体或整体的组合。

37.一种基本上如本文所描述、示例和/或在任一附图中所图解的用于治疗癌症的方法，所述方法包括任何新的和创造性的整体或整体的组合。

38.一种基本上如本文所描述、示例和/或在任一附图中所图解的用于直接抑制CYP17A1酶和/或CYP19A1酶的化合物、盐、溶剂化物、水合物、初级代谢物和/或前药，其用于直接抑制所述酶的用途包括任何新的和创造性的整体或整体的组合。

39.一种鉴定用于抑制CYP17A1和/或CYP19A1的化合物的方法，所述方法包括基本上如本文所描述、示例和/或在任一附图中所图解的任何新的和创造性的整体或整体的组合。