一种Sneddon模型拟合细胞弹性模量的修正方法与流程

本发明属于细胞力学技术领域，特别涉及使用原子力显微镜测量细胞弹性模量时，对使用sneddon模型拟合细胞弹性模量的修正方法，可更准确地测试出细胞的弹性模量。

背景技术：

细胞的弹性模量在细胞生长发育、成熟、增殖、衰老、死亡和病变过程中会发生显著改变。例如健康红细胞的弹性模量要远远大于镰状细胞贫血症患者红细胞的弹性模量和粘弹性，健康乳腺细胞的弹性模量是乳腺癌细胞弹性模量的2倍以上，良性乳腺肿瘤细胞的弹性模量是恶性乳腺癌细胞弹性模量的1.4-1.8倍。精准测量细胞的弹性模量对于细胞力学的发展以及研发基于力学原理的疾病诊疗新方法具有重要指导意义。

sneddon模型被普遍用于使用锥形原子力显微镜探针测试细胞弹性模量时的拟合。sneddon模型的公式为：

式中，p为法向施加的压力，α为刚性锥尖的半开角，d为刚性锥形针尖压入弹性半空间的深度，e为弹性半空间的弹性模量，υ为弹性半空间的泊松比。使用原子力显微镜测量细胞弹性模量时通过获得法向压力p和压入深度d的关系曲线，并通过标准最小二乘法将该曲线与sneddon公式拟合得到细胞的弹性模量。

但是，sneddon模型中存在两个重要的假设：(1)接触变形为小变形。(2)刚性针尖的曲率半径为0。在实际实验中，原子力显微镜探针压入细胞的深度为几十到几百纳米，相对于贴壁细胞的几微米厚度不属于小变形范畴。此外，由于加工精度所限，原子力显微镜探针针尖的曲率半径不可能为0，一般为20-60nm。这种实验与sneddon模型假设的不一致性决定了使用该模型拟合实验数据时会带来明显误差，使获得的弹性模量偏离本征值，这给准确测量细胞的弹性模量提出了巨大的挑战。

圆锥形原子力显微镜探针(以下简称圆锥形原子力显微镜探针)在法向压力的作用下，由于细胞与圆锥形原子力显微镜探针的接触面积和压入深度随着外压的增大而增大，这是非线性接触和大变形问题，abaqus有强大的力学仿真能力，可解决复杂非线性问题，因此选用abaqus来模拟圆锥形原子力显微镜探针压入细胞的过程。

本发明使用abaqus模拟圆锥形原子力显微镜探针压入细胞的过程，考虑了原子力显微镜锥形探针曲率半径、圆锥半角和探针压入深度对测试细胞弹性模量的影响，模拟出压力p和压入深度d的关系，得出使用sneddon模型拟合会产生的误差。最后，通过数值拟合出误差和圆锥形原子力显微镜探针几何形状参数及压入深度的函数，提出了一种sneddon模型的修正方法，可更准确的表征细胞的弹性模量。

技术实现要素：

本发明提供了一种用sneddon模型拟合细胞弹性模量的修正方法。通过abaqus模拟圆锥形原子力显微镜探针压入细胞的过程，与sneddon模型对比得出使用sneddon模型产生的误差，并通过函数拟合的方法得出不同情况下使用sneddon模型拟合的误差，从而实现对使用sneddon模型拟合细胞弹性模量的修正。

本发明的技术方案：

一种sneddon模型拟合细胞弹性模量的修正方法，步骤如下：

第一步，设计圆锥形原子力显微镜探针的形状参数

在abaqus中建立细胞和圆锥形原子力显微镜探针的轴对称模型，其中细胞设置为可变形的弹性体，弹性模量5kpa，泊松比0.3；圆锥形原子力显微镜探针设置为刚体；设置圆锥形原子力显微镜探针的形状参数，通过改变圆锥半角α和圆锥头部曲率半径r来实现，其中圆锥半角选取20°～60°，头部曲率半径选取20nm～60nm；

第二步，对第一步设计的细胞和不同形状的圆锥形原子力显微镜探针的模型进行有限元模拟分析

2.1)圆锥形原子力显微镜探针法向压力和压入深度的关系模拟

圆锥形原子力显微镜探针在法向压力的作用下，由于细胞与圆锥形原子力显微镜探针的接触面积和压入深度随着外压的增大而增大，这是非线性接触和大变形问题，选用abaqus中的ale(arbitrarylagrangianeulerian)方法进行外压作用下的细胞的变形模拟。接触设置为面面接触，主面选取为圆锥形原子力显微镜探针与细胞接触的那一侧，从面选取为细胞的上表面。并进行网格收敛性分析，然后选择计算精度和效率较高的网格尺寸进行计算。提取结果中圆锥形原子力显微镜探针法向压力和位移的关系。

2.2)对模拟结果和sneddon模型进行误差分析

相对误差能够有效说明sneddon模型拟合结果与abaqus模拟结果的偏离程度。将相同压入深度下2.1)中算得的圆锥形原子力显微镜探针法向压力与sneddon模型结果对比并带入下式

计算得到sneddon模型拟合弹性模量的相对误差。其中δ是用sneddon模型拟合细胞弹性模量的相对误差，p是用abaqus模拟得到的圆锥形原子力显微镜探针法向压力，ps是用sneddon模型计算的圆锥形原子力显微镜探针法向压力，因为sneddon模型的公式中圆锥形原子力显微镜探针法向压力和细胞弹性模量之间存在一次关系，所以法向压力的相对误差就等于弹性模量的相对误差。

第三步，对第二步计算出的相对误差结果进行函数拟合

将第二步计算得到的足够多的形状参数的圆锥形原子力显微镜探针的相对误差进行函数拟合。基于相对误差是无量纲量以及在数据整理时发现的规律，即：相对误差和圆锥头部曲率半径和压入深度的比值r/d呈线性关系，考虑到拟合公式结果的简洁，将相对误差δ拟合为r/d和α的多项式函数的形式而不是傅里叶级数的形式。多项式中r/d的最高次指数为1。

本发明的有益效果：本发明提供一种用sneddon模型拟合细胞弹性模量的修正方法。使用可解决复杂非线性问题的abaqus，用有限单元法模拟了圆锥形原子力显微镜探针压入细胞的过程，并进行网格收敛性分析。通过改变圆锥形原子力显微镜探针的形状参数(圆锥头部曲率半径和圆锥半角)和压入深度，计算不同形状的圆锥压入不同深度时使用sneddon模型拟合会产生的相对误差。并用函数拟合的方式拟合出使用sneddon模型拟合细胞弹性模量时产生的误差。作为使用sneddon模型拟合细胞弹性模量的修正方法，可以用于更准确地测量细胞弹性模量，设计过程方便快捷，设计方法易于掌握，使用过程方便简单。

附图说明

图1为技术实现方案中细胞弹性模量sneddon模型拟合方法修正的设计流程图；

图2为数值模拟过程图，(a)是在abaqus中所建立的变形求解模型，(b)是细胞的变形云图，(c)是圆锥形原子力显微镜探针法向压力随压入深度的变化图，(d)是模拟结果与sneddon模型计算结果对比图。

图3为对于固定半角圆锥形原子力显微镜探针，改变圆锥形原子力显微镜探针的头部曲率半径和压入深度时用sneddon模型拟合的细胞弹性模量的相对误差的结果。

图4为以r/d为横坐标时，r/d与相对误差δ近似呈线性关系。

图5为使用多项式函数拟合不同形状参数的圆锥形原子力显微镜探针压入不同深度时使用sneddon模型计算细胞弹性模量时会产生的误差。

具体实施方式

下面结合附图和技术方案，进一步说明本发明的具体实施方式。

图2是数值模拟的过程，其中a是在abaqus中所建立的变形求解模型，b是细胞的变形云图，c是圆锥形原子力显微镜探针法向压力随压入深度的变化图，d是模拟结果与sneddon模型计算结果对比图。图3是对于固定半角的圆锥形原子力显微镜探针，改变圆锥形原子力显微镜探针的头部曲率半径和压入深度时用sneddon模型拟合的细胞弹性模量的相对误差的结果。图4是以r/d为横坐标时，r/d与相对误差δ呈线性关系。图5是使用多项式函数拟合不同形状参数的圆锥形原子力显微镜探针压入不同深度时使用sneddon模型计算细胞弹性模量时会产生的误差图，其中p是圆锥形原子力显微镜探针的法向压力，α是圆锥形原子力显微镜探针的半角，r是圆锥形原子力显微镜探针的头部曲率半径，d是圆锥形原子力显微镜探针压入深度，δ是用sneddon模型拟合细胞弹性模量与模拟结果的相对误差。

实施例1

(1)首先在abaqus中建立圆锥形原子力显微镜探针和细胞的模型，如图2(a)，设置圆锥形原子力显微镜探针的形状参数，形状参数设计通过改变圆锥半角α，圆锥头部曲率半径r来实现。使压入深度d为600nm，圆锥半角α为60°，改变圆锥头部曲率半径r为20nm，30nm，40nm，50nm，60nm。

(2)细胞在圆锥形原子力显微镜探针外压的作用下，细胞沿着圆锥形原子力显微镜探针的形状而变形，细胞与圆锥形原子力显微镜探针的接触面积逐渐增大，这是非线性接触和大变形问题，abaqus可解决复杂的非线性问题，故选用abaqus来进行外压作用下的电容传感器的变形模拟。在abaqus中进行外压作用下的变形响应，如图2(b)，提取圆锥形原子力显微镜探针法向压力和压入深度的关系，如图2(c)。进行网格收敛性分析验证算法有效性。模拟结果如图2(d)所示

(3)将模拟的圆锥形原子力显微镜探针法向压力和压入深度关系和sneddon模型对比计算出sneddon模型拟合细胞弹性模量的相对误差。如图3所示。

(4)基于数据整理时发现的r/d与相对误差δ之间的线性关系，如图4所示。使用多项式函数拟合不同形状参数的圆锥形原子力显微镜探针压入不同深度时使用sneddon模型计算细胞弹性模量时会产生的误差。如图5所示。

以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，但并不能因此而理解为对本发明专利的范围的限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。