一种基于粒径大小的亚可见颗粒计算方法、系统及设备与流程

本发明涉及医学图像分析，具体涉及一种基于粒径大小的亚可见颗粒计算方法、系统、设备、计算机可读存储介质及其应用。

背景技术：

1、亚可见颗粒是药品临床应用安全性指标，也是药品生产的质控指标之一。中美药典中现行的亚可见颗粒定义是粒径为1μm-100μm的颗粒。当大量亚可见颗粒进入人体可直接造成体温升高，心跳加快，更甚可导致休克。这是由亚可见颗粒的不溶性特征在身体某部位叠加堆积造成，主要症状有：血管阻塞、刺激发炎、肉芽肿、血液凝结等。产生亚可见颗粒主要有两大因素：外源性主要包括生产过程中各类包装容器粘附的各种微粒，如尘埃、玻璃屑、有机物、无机盐等，以及生产设备长期磨损和相互摩擦撞击等；内源性主要包括生产原料以及生产工艺的操作。亚可见颗粒的数量和形态取决于所施加的应力、配方和容器材料，如在运输、处理和给病人的治疗过程中产生的应力形成。

2、随着药品的检查要求越发严格，fda最近期望企业能检测的下限探至2μm。对于微米级别的亚可见颗粒的识别检测，通常采用光阻法(lo)、微流成像颗粒分析技术(mfi)、库尔特颗粒计数(coulter counter电感应区检测方法)等。从亚可见颗粒总数量上来看，一般是十万量级的检测和识别，检测量较大，提高检测效率和质控的有效性是必要措施。例如，补体作为生物制品中的生物标志物之一，特别是在抗肿瘤药物研发过程中，具有重要的药效、安全等监测意义，如何对其进行补体激活情况的有效分析是目前仍待解决的问题。

技术实现思路

1、本技术的目的在于，针对上述问题本技术实施例提供一种基于粒径大小的亚可见颗粒计算方法、系统、设备、计算机可读存储介质及其应用，其旨在基于亚可见颗粒的粒径这一形态特征进行分区预测颗粒浓度和/或数量，通过预设的梯度阈值来判断生物制品是否合格的质控结果和预测免疫反应情况，能够同时实现生物制品的药效分析和药品安全性检测，其在智能化质控生物制品中的应用和制定个性化治疗方案有意义重大。

2、根据本技术的第一方面，本技术提供了一种基于粒径大小的亚可见颗粒计算方法，其包括：获取生物制品的图像序列，基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒；对所述亚可见颗粒进行特征提取得到亚可见颗粒的特征；基于所述亚可见颗粒的特征得到亚可见颗粒的粒径；以25μm为分界线，分别统计粒径在≥25μm、2μm-25μm区间范围的亚可见颗粒浓度和/或数量；根据所述亚可见颗粒浓度和/或数量得到生物制品合格或不合格的质控结果。

3、进一步，所述生物制品包括下列制品中的任意一种或几种：菌苗、疫苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、变态反应原、细胞因子、激素、单克隆抗体、dna重组产品、体外免疫诊断制品。

4、在一些实施方案中，所述分割采用下列下列方法中的任意一种或几种实现：区域生长算法、区域分裂合并算法、分水岭算法、u-net++、segnet、pspnet、deeplab、yolo、ssd、faster r-cnn、mask r-cnn、resnet。

5、进一步，所述统计粒径在≥25μm、2μm-25μm区间范围的亚可见颗粒浓度和/或数量还包括对不同粒径大小的亚可见颗粒进行再分组，得到2μm-10μm、10μm-25μm、25μm-100μm这三个区间范围的亚可见颗粒浓度和/或数量。

6、在一个可选的实施例中，所述区间范围还包括下列区间中的任意一种或几种：2μm-5μm、5μm-10μm、10μm-25μm、25μm-50μm、50μm-100μm。

7、在一些实施方案中，所述方法还包括：

8、基于所述亚可见颗粒的特征进行亚可见颗粒的分类，得到不同亚可见颗粒类型的颗粒浓度和/或数量；

9、以25μm粒径为分界线，分别统计粒径在第一区间、第二区间范围的不同亚可见颗粒类型的颗粒浓度和/或数量，所述第一区间是指粒径≥25μm区间，所述第二区间是指2μm-25μm区间；

10、根据所述粒径在第一区间、第二区间范围的不同亚可见颗粒类型的颗粒浓度和/或数量得到生物制品合格或不合格的质控结果。

11、进一步，所述亚可见颗粒的特征包括下列特征中的任意一种或几种：粒径、透明度、强度、边缘梯度、密实度、粗糙度、球形度、颜色特征。

12、在一些实施例中，所述不同亚可见颗粒类型包括下列颗粒中的任意一种或几种：硅油、玻璃碎片、蛋白质聚集体、气泡、纤维、硅油-蛋白质聚集体复合体、细菌、真菌、金属颗粒。

13、在一个具体实施例中，所述方法还包括：获取蛋白质注射剂的图像序列，基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒；提取所述亚可见颗粒的粒径，统计不同粒径区间范围内的颗粒数量和/或浓度；将不同粒径区间范围内的颗粒数量和/或浓度和相应区间的预设阈值进行判断得到免疫反应情况。

14、进一步，可选的，所述不同区间包括下列区间中的任意一种或几种：2μm-5μm、5μm-10μm、10μm-25μm、25μm-50μm、50μm-100μm；

15、进一步，优选的，所述不同区间包括2μm-5μm、5μm-10μm、10μm-25μm和/或≥25μm。

16、进一步，所述基于图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒还包括对分割得到的亚可见颗粒进行分类得到不同类型的亚可见颗粒。

17、再进一步，所述不同类型的亚可见颗粒包括下列颗粒中的任意一种或几种：硅油、玻璃碎片、蛋白质聚集体、气泡、纤维、硅油-蛋白质聚集体复合体、细菌、真菌、金属颗粒。

18、在一个优选的实施例中，所述不同类型的亚可见颗粒包括抗体聚集体和/或蛋白聚集体在内的蛋白质聚集体。

19、进一步，所述免疫反应情况基于所述预设阈值中预设的颗粒数量阈值和/或颗粒浓度阈值判断得到，所述预设阈值根据补体类型得到的不同粒径区间梯度的颗粒数量阈值和/或颗粒浓度范围。其中，可选的，所述补体类型包括下列补体中的任意一种或几种：c3、c4、c5、c3a、c5a、bb、ch50、sc5b-9。

20、再进一步，可选的，所述预设阈值包括第一阈值、第二阈值、第三阈值，所述第一阈值、第二阈值、第三阈值对应的颗粒浓度阈值依次是第一浓度、第二浓度、第三浓度这三个梯度的亚可见颗粒浓度范围。其中，所述第一浓度为低浓度、第二浓度为中浓度、第三浓度为高浓度。

21、可选的，所述免疫反应情况包括：

22、当所述亚可见颗粒粒径区间的数量和/或浓度在第一阈值范围内，所述蛋白质注射剂引起的免疫应答能力强；

23、当所述亚可见颗粒粒径区间的数量和/或浓度在第二阈值范围内，所述蛋白质注射剂引起的免疫应答能力弱；

24、当所述亚可见颗粒粒径区间的数量和/或浓度在第三阈值范围内，所述蛋白质注射剂引起的免疫应答能力弱。

25、根据本技术的第二方面，本技术提供了一种基于粒径大小的亚可见颗粒计算系统，所述系统包括机器可读程序，当所述机器可读程序被执行时，实现上述基于粒径大小的亚可见颗粒计算方法。

26、在一些实施例中，所述系统还包括获取模块、特征提取模块、特征处理模块、统计模块、输出模块。

27、其中，所述获取模块用于获取生物制品的图像序列，基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒。

28、进一步，所述生物制品包括下列制品中的任意一种或几种：菌苗、疫苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、变态反应原、细胞因子、激素、单克隆抗体、dna重组产品、体外免疫诊断制品。

29、在一些实施方案中，所述分割采用下列下列方法中的任意一种或几种实现：区域生长算法、区域分裂合并算法、分水岭算法、u-net++、segnet、pspnet、deeplab、yolo、ssd、faster r-cnn、mask r-cnn、resnet。

30、进一步，所述特征提取模块用于对所述亚可见颗粒进行特征提取得到亚可见颗粒的特征。

31、进一步，所述特征处理模块基于所述亚可见颗粒的特征得到亚可见颗粒的粒径。

32、再进一步，在一实施例中，所述特征处理模块还包括基于所述亚可见颗粒的特征进行亚可见颗粒的分类，得到不同亚可见颗粒类型的颗粒浓度和/或数量。

33、进一步，所述统计模块以25μm为分界线，分别统计粒径在≥25μm、2μm-25μm区间范围的亚可见颗粒浓度和/或数量。

34、在一个实施例中，所述区间范围包括2μm-10μm、10μm-25μm、25μm-100μm这三个区间范围。

35、在一个优选的实施例中，所述区间范围包括2μm-5μm、5μm-10μm、10μm-25μm、≥25μm这四个区间范围。

36、在一个可选的实施方案中，所述区间范围还包括下列区间中的任意一种或几种：2μm-5μm、5μm-10μm、10μm-25μm、25μm-50μm、50μm-100μm。

37、进一步，所述输出模块用于根据所述亚可见颗粒浓度和/或数量得到生物制品合格或不合格的质控结果。

38、在一些实施方案中，所述系统还包括：获取生物制品的图像序列，基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒；对所述亚可见颗粒进行特征提取得到亚可见颗粒的粒径，基于亚可见颗粒的粒径区间进行亚可见颗粒的分类，得到不同亚可见颗粒类型的颗粒浓度和/或数量；根据所述颗粒浓度和/或数量得到生物制品合格或不合格的质控结果。

39、进一步，所述分类是在基于选择的粒径区间进行粒径区间内不同亚可见颗粒类型的分类，通过提取亚可见颗粒的粒径、透明度、强度、边缘梯度、密实度、粗糙度、球形度和/或颜色特征得到不同亚可见颗粒类型。其中，所述亚可见颗粒类型包括下列颗粒中的任意一种或几种：硅油、玻璃碎片、蛋白质聚集体、气泡、纤维、硅油-蛋白质聚集体复合体、细菌、真菌、金属颗粒。

40、在一个实施例中，所述系统还包括：获取生物制品的图像序列，基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒；对所述亚可见颗粒进行特征提取得到亚可见颗粒的特征；基于所述亚可见颗粒的特征进行亚可见颗粒的分类，得到不同亚可见颗粒类型的颗粒浓度和/或数量；以25μm粒径为分界线，分别统计粒径在第一区间、第二区间范围的不同亚可见颗粒类型的颗粒浓度和/或数量，所述第一区间是指粒径≥25μm区间，所述第二区间是指2μm-25μm区间；根据所述粒径在第一区间、第二区间范围的不同亚可见颗粒类型的颗粒浓度和/或数量得到生物制品合格或不合格的质控结果。其中，可选的，所述特征包括下列特征中的任意一种或几种：粒径、透明度、强度、边缘梯度、密实度、粗糙度、球形度、颜色特征。

41、在一个具体的实施例中，所述系统还包括：获取蛋白质注射剂的图像序列，基于所述图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒；提取所述亚可见颗粒的粒径，统计不同粒径区间范围内的颗粒数量和/或浓度；将不同粒径区间范围内的颗粒数量和/或浓度和相应区间的预设阈值进行判断得到免疫反应情况。

42、进一步，可选的，所述不同区间包括下列区间中的任意一种或几种：2μm-5μm、5μm-10μm、10μm-25μm、25μm-50μm、50μm-100μm；

43、进一步，优选的，所述不同区间包括2μm-5μm、5μm-10μm、10μm-25μm和/或≥25μm。

44、进一步，所述基于图像序列分割得到图像中的亚可见颗粒还包括对分割得到的亚可见颗粒进行分类得到不同类型的亚可见颗粒。可选的，所述不同类型的亚可见颗粒包括下列颗粒中的任意一种或几种硅油、玻璃碎片、蛋白质聚集体、气泡、纤维、硅油-蛋白质聚集体复合体、细菌、真菌、金属颗粒。

45、在一个优选的实施例中，所述不同类型的亚可见颗粒包括抗体聚集体和/或蛋白聚集体在内的蛋白质聚集体。

46、进一步，所述免疫反应情况基于所述预设阈值中预设的颗粒数量阈值和/或颗粒浓度阈值判断得到，所述预设阈值根据补体类型得到的不同粒径区间梯度的颗粒数量阈值和/或颗粒浓度范围。

47、再进一步，可选的，所述补体类型包括下列补体中的任意一种或几种：c3、c4、c5、c3a、c5a、bb、ch50、sc5b-9。

48、再进一步，可选的，所述预设阈值包括第一阈值、第二阈值、第三阈值，所述第一阈值、第二阈值、第三阈值对应的颗粒浓度阈值依次是第一浓度、第二浓度、第三浓度这三个梯度的亚可见颗粒浓度范围。

49、根据本技术的第三方面，本技术一实施例提供了一种计算机分析设备，其包括：存储器和/或处理器；所述存储器用于存储进行分析的程序指令；所述处理器用于调用程序指令，当程序指令被执行时，实现上述基于粒径大小的亚可见颗粒计算方法。

50、根据本技术的第四方面，本技术一实施例提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有进行分析的计算机程序，当所述计算机程序被处理器执行时，实现上述基于粒径大小的亚可见颗粒计算方法。

51、上述的设备或系统在生物制品安全性的智能分类预测中的应用；

52、上述的设备或系统在生物制品药效的智能预测和生物制品选择中的应用；可选的，所述药效包括疾病预防、治疗和诊断，所述生物制品包括细菌类疫苗(含类毒素)、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品细胞因子、生长因子等；

53、上述的设备或系统在辅助分析、预测蛋白质注射剂的免疫反应能力中的应用，所述蛋白质注射剂包括免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、变态反应原、细胞因子、激素、单克隆抗体、dna重组产品、体外免疫诊断制品等；

54、上述的设备或系统在辅助提高生物制品质控效率，推动其向临床治疗的快速转化中的应用，特别是在个性化治疗中的广泛应用，有很强的创新性，特别是在预测蛋白质注射剂的补体激活效能方面的研究，具有积极推动作用。

55、本发明基于某一粒径分界点，得到不同亚可见颗粒粒径区间的颗粒数量和/或浓度，根据不同生物制品在不同亚可见颗粒粒径区间的颗粒浓度和/或浓度梯度阈值，得到生物制品的质控结果；在不同应力场景下，对于蛋白质注射剂，基于任一粒径区间同时考查预测激发免疫反应能力(即激活补体的能力)，分别从宏观和微观进行必要的控制，共同构成一个完善的对亚可见颗粒的质控体系，兼顾了生物制品的安全性和疗效，能够有效辅助提高质控效率、降低成本、提升研究效率，推动其向临床治疗的快速转化，具有很强的创新性，对探索其在制定精准化个性化治疗策略方面意义重大。

56、本技术的优点：

57、1.本技术创新性的公开了一种亚可见颗粒计算方法，基于粒径分界点，进行亚可见颗粒的浓度和/或数量的质控，根据生物制品的质控标准，特别是对蛋白质注射剂，当粒径＜25μm时，随着亚可见颗粒浓度和/或数量的增大，其免疫反应能力逐渐增强；对于粒径≥25μm的高浓度亚可见颗粒下的抗体聚集体和/或蛋白聚集体的统计，发现其对应的免疫反应能力较弱，即补体激活能力差，从而实现亚可见颗粒的深度分类预测，客观提高数据分析的精度和深度；

58、2.本技术创新性的通过获取不同梯度浓度的各亚可见颗粒粒径区间的颗粒浓度和/或浓度梯度阈值，同时结合亚可见颗粒粒径测量范围和引发免疫反应的能力，分别从宏观和微观进行必要的控制，构成一个完善的亚可见颗粒质控体系，辅助选择相应组分的生物制品，以达到更佳的治疗效果，时效明显；

59、3.本技术创造性的公开了结合图像分析和统计技术进行提取亚可见颗粒粒径在不同区间范围内的颗粒数量和/或浓度，将所述不同区间范围内的颗粒数量和/或浓度和相应区间的预设阈值进行判断得到免疫反应情况和相应的质控结果，为评估生物制品的质控结果提供准确信息，有效辅助提高质控效率和研究效率、降低成本，推动其向临床治疗的快速转化，特别是在个性化治疗中的广泛应用。