用于对前疾病状态进行检测的检测装置及检测方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于对前疾病状态进行检测的检测装置及检测方法。
【背景技术】
[0002] 现代社会随着环境污染、人口的增加及生活节奏的不断加快，人们的压力日渐增 大，许多人在压力下形成了不良的饮食习惯及生活习惯。在这种情况下，患上各种复杂疾 病(癌症、糖尿病、心脑血管疾病等）的人数增多，例如患肝部恶性肿瘤和患糖尿病等疾病的 人数不断上升。在这些复杂疾病中，有一部分疾病的病情发展相对平缓，如慢性炎症，这类 疾病通常可以通过药物干涉和保健手段得到一定地控制；但很多疾病却具有突然恶化的现 象，例如肝癌，其病情恶化很快，发病之前一般没有什么不适，而一旦出现了症状去医院就 诊，往往患者已属于中晚期，发病后生存时间也已不多。这一类具有病情突然恶化现象的疾 病都有一个很相似的特点，即在病程变化中存在一个"临界点"(criticalpoint)或关键节 点。（参照非专利文献1-5)在该临界点到来之前，病情不是特别的明显，这往往使得患者忽 视了病情，耽误了治疗的最佳时机；而在临界点之后，病情就不是平缓地发展，而是在很短 的时间内从稳定期突然恶化而成为重病期。正是由于这个原因，对这类疾病的确诊常常不 及时，使得在重病期的治疗难度大、疗效差，发病后生存时间短，因此具有很大的危害性。如 何及时地在早期诊断这类复杂疾病，关键在于找到疾病突然恶化前的预警特征或信号，预 测"临界点"和突然恶化现象发生的条件，这已经成为了生物理论和临床医学研究上的一个 热点问题。
[0003] 如图3中的（a)所示，一般来说，"前疾病状态"（pre-diseasestate)是疾病恶化 的"临界点"到达之前一个临界状态。在该阶段适当的治疗可以使疾病重新恢复到"正常状 态"（normalstate)，故称为可逆阶段。但当疾病的进展一旦越过临界点迅速到达"疾病状 态"(diseasestate)时，治疗的难度非常大，很难再使病情回到相对正常状态，故称为非可 逆阶段。因此，前疾病状态的期间是关键时间节点，驱动前疾病状态的分子是关键因子，它 们的调控网络也是导致疾病快速恶化的关键网络。显然，在疾病发生发展中，前疾病状态 的早期预测和诊断尤为重要，这是很多疾病患者病情得到有效控制的最后机会。然而，与疾 病状态不同，正常状态与前疾病状态并无明显不同，所以，对很多复杂疾病来说，早期预测 或诊断前疾病状态是一个非常困难的问题，现在还无有效的方法。但日趋成熟的高通量生 物大数据为全面了解生物过程及其异常机制提供了一个宝贵的契机。我们可以更广泛地开 展对复杂疾病的病理过程的研究，特别是通过开发基于生物大数据的新理论和新方法，识 别复杂疾病病变过程的预警信号（即关键时间节点或前疾病状态），确定表征疾病发展的 关键因子，提取关键网络。这不仅可以阐明复杂疾病发生发展的分子机理，还将有助于抗击 复杂疾病，并为预防、诊断、治疗复杂疾病提供新方法和潜在药靶。
[0004] 事实上，不仅仅是复杂疾病过程，在许多生物过程中，如细胞分化、细胞增殖和疾 病的进展等过程都涉及"跳跃式的"状态转化，即系统状态的急剧改变或定性变化。脂肪细 胞分化就是这样一个过程。一个多能干细胞在成为"前脂肪细胞"以前都保持着分化为多 种细胞的潜力，一旦成为前脂肪细胞后就进行急剧的克隆扩增及随后的终端分化，从而产 生成熟的脂肪细胞。疾病进展过程也是如此，系统逐渐从一个正常状态转化到前疾病状态， 然后病情进一步恶化，急剧发展为疾病早期状态或疾病状态。一般来说，这种急剧的变化从 数学的观点来看可以被描述为分叉现象。因此，如何由小样本检测到关键节点及其关键因 子在生物和医学领域具有非常重要的科学意义。
[0005] 现代医学和生物学的研究成果表明，在生物体的各个器官内，是各个功能模块或 生物分子的动态协同作用共同决定了器官的功能和状态，因此，我们把复杂疾病的发展和 恶性转化过程可看作是一个复杂动力系统的时间演化动态过程，把影响疾病的外在因素视 为动力系统中的参数，把参与疾病演变的分子浓度当作系统中的状态变量，于是疾病的突 然恶化现象就对应了系统的突变现象。病程中的关键节点对应着动力系统中参数的临界 点，特别是疾病恶性转化的前期可看作动力系统的临界状态。要获得恶性转化的早期预警 信号就成为如何界定"临界点"、如何探测和识别恶性转化早期的生物信号、如何确定复杂 动态动力系统是否处于临界状态的问题。
[0006] 如图1和图3所示，疾病的发展可划分为以下3个状态。
[0007] 正常状态，该状态描述正常阶段或病情较疾病期轻微的缓慢变化阶段，包括疾病 的潜伏阶段、癌变前的慢性炎症阶段或病情得到有效控制而处于相对健康的阶段，这是一 个较为稳定的状态（图1，图3)。
[0008] 前疾病状态，当系统处于正常状态时，如果持续受到外界刺激或内部某些因素的 驱动，那么系统就进入前疾病状态，该状态是疾病恶化的突变点到达之前一个临界阶段(实 际上是正常状态的一个极限)。处于该阶段的系统对外界的扰动非常敏感，适当的治疗可以 使疾病重新回到相对正常期，但如果没有及时的治疗，疾病就很容易越过突变点到达疾病 阶段（图1，图3)。
[0009] 疾病状态，该状态代表病情已经恶化成为重病期，或慢性炎症已经恶性转化成为 癌症。系统再次处于一个稳定状态。一般来说，当疾病到达这一阶段时，治疗的难度非常大， 很难再使病情回到相对正常状态（图1，图3)。
[0010] 在图1中，（a)示出了复杂疾病发展的三个阶段分别经历了正常状态，前疾病状态 和疾病状态，（b)是正常状态，这是系统处于一个势能局部最低的状态，在此期间，系统是 在一个稳定的状态，并逐渐或平稳地改变，处于该状态的系统有较强抵抗外界干扰的能力， (c)是前疾病状态，这是一个临界状态，是相对正常状态的极限，S卩，是临近即将到来的激烈 转变之前的一个状态。此状态仍是可逆的，在适当的系统参数扰动下可以转回正常状态。该 状态下的系统具有较高的势能，因此系统处于该状态时对外界干扰很敏感，外界扰动可以 驱使系统越过临界点进入疾病状态，（d)是疾病状态，这是另一个稳定状态，系统处于疾病 状态时候具有较低的势能，（e)示出了正常状态时候的网络，其中节点的颜色代表基因表达 偏离均值的程度，边代表两个基因之间的相关性，（f)示出了前疾病状态下的网络，该状态 下的网络中有一组基因（Z1、Z2、Z3)的表达偏离均值很大，并且这组基因之间有很强的相关 性，同时与其他基因的相关性变得很弱，（g)示出了疾病状态下的网络，处于这个状态时，基 因表达偏离均值程度又回落为较小，基因两两之间的相关性也变得和正常状态差不多，从 (h)中可以看出，在前疾病状态，Zl，Z2,Z3表达震动很剧烈，但是相关性非常高。
[0011] 因此，前疾病状态的早期预测和诊断尤为重要，这是很多患者病情得到有效控制 的重要机会。然而，对前疾病状态的预测有很多的困难。第一方面的困难是，前疾病状态对 应着系统参数接近而未到达临界点的状态，这个时候，系统并没有发生相变，因此与正常 状态相比，系统的状态并没有明显的改变。所以，要准确预测恶性转化的前期是一个很困难 的非线性