1.本发明涉及一种基于磁热效应诱导界面自组装制备磁性脂质气泡的方法。
背景技术：
2.微纳气泡是指直径在数十微米到数百纳米之间的气泡，由于具有常规气泡所不具备的物理与化学特性，微纳气泡在矿物浮选、水污染处理、超声造影成像和药物靶向递送等工业和生物医学领域具有广泛的应用。
3.磁性纳米粒子是近年来发展迅速且极具应用价值的一种新型材料，随着合成技术的发展，已成功生产出一系列形状可控、稳定性好、单分散的磁性纳米粒子，并具有一系列独特而优越的物理和化学性质，在生物医药、磁流体、催化作用、核磁共振成像、数据储存和环境保护等领域得到越来越广泛的应用。
4.磁性微纳气泡是将微泡和磁性纳米颗粒结合而发展起来的一种新型微纳米材料，兼具了磁性纳米粒子和微纳气泡的功能和作用，在生物医学领域，如多模态造影、分子影像、药物/基因运输及靶向治疗等方面具有广阔的应用前景。
5.虽然磁性微纳气泡有着诸多优势，但磁性微纳气泡的稳定性是其实际应用的障碍之一。利用磷脂在气泡界面自组装形成磁性脂质气泡是提升其稳定性最有效的方法之一，但目前脂质包膜微气泡的制备较为复杂。申请号为201910520641.2的专利公开了一种脂质超声造影剂的制备方法，该方法避免了有机溶剂的使用和复杂的制备过程，实现了尺寸可控的稳定微纳气泡载体的制备。但由于该方法是通过整体温度升降的方式实现磷脂在流动态和玻璃态之间的转变，在较大规模制备时由于热量传递的影响，较难保证制备产品的均一性且能耗较大。
技术实现要素：
6.发明目的：本发明针对现有技术中制备稳定微纳气泡载体时采用整体加热方式存在的无法保证制备产品的均一性且能耗较大的问题，提供一种基于磁热效应诱导界面自组装制备磁性脂质气泡的方法，该方法能够获得形貌均一的磁性脂质气泡，同时，制得的磁性脂质气泡具有较好的稳定性。
7.技术方案：本发明所述的基于磁热效应诱导界面自组装制备磁性脂质气泡的方法，所述方法利用吸附在微纳气泡表面的磁性纳米颗粒在交变磁场中产生的磁热使吸附在微纳气泡表面的磷脂分子发生相变，从而得到磁性脂质气泡。
8.其中，所述方法具体为：将磷脂分散到含磁性微纳气泡的溶液中，磷脂分子在界面吸附效应下吸附于磁性微纳气泡表面形成悬浊液，将该悬浊液置于交变磁场中，开启磁场，利用磁性纳米颗粒的磁热效应，在微纳气泡界面形成热点，使得界面吸附的磷脂分子从玻璃态转化为流动态，磷脂膜包覆在磁性微纳气泡上；撤去交变磁场，界面温度降低后，界面的磷脂分子从流动态再次转变为玻璃态，形成磁性脂质气泡。
9.其中，所述磁性微纳气泡为表面吸附有磁性氧化铁颗粒的微纳气泡，所述磁性微
纳气泡的粒径为100～990nm，溶液中磁性微纳气泡的含量为1
×
107～1
×
10
11
个/ml。
10.其中，对于每1ml含磁性微纳气泡的溶液，磷脂的加入量为0.05～0.9mg。
11.其中，所述磷脂的相变温度为20～60℃。
12.其中，所述磷脂为氢化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酸磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、1
‑
棕榈酰
‑2‑
肉豆酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、1
‑
硬脂酰基
‑2‑
油酰基磷脂酰胆碱、1
‑
棕榈酰基
‑2‑
肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、1
‑
硬脂酰基
‑2‑
棕榈酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸或1
‑
棕榈酰基
‑2‑
油酰基磷脂酰乙醇胺的一种或其混合物。
13.其中，所述交变磁场的振荡频率为5khz～100khz，功率为50～1000w，磁场开启时间为5～60min。
14.其中，所述磁性纳米颗粒为采用油酸、柠檬酸、聚乙二醇、聚乙烯亚胺或多聚赖氨酸对其表面修饰的氧化铁颗粒；所述氧化铁颗粒为粒径为10～100nm。修饰前的氧化铁纳米颗粒易团聚，经过修饰后的氧化铁纳米颗粒分散性好，能够在溶液中稳定均匀分散。
15.其中，所述微纳气泡中填充的气体为二氧化碳、氧气、氮气、氢气、一氧化氮、硫化氢、六氟化硫、氙气或全氟烷烃中的一种或其混合物。
16.其中，所述磁性脂质气泡呈核壳结构，磷脂膜包覆在微纳气泡上，磁性纳米颗粒分散在磷脂膜内。
17.有益效果：本发明方法通过交变磁场作用于气泡表面的氧化铁纳米颗粒产生热源，诱导磷脂在气泡表面由玻璃态转化为流动态，自组装制备磁性脂质气泡，相比于整体加热，本发明方法通过交变磁场作用于气泡表面的氧化铁颗粒实现非接触原位加热，消除了整体加热由于传热过程导致的气泡界面热量不均，从而使制得的磁性脂质气泡粒径均一性更好，同时，由于氧化铁在气泡表面分散均一，消除了团聚影响，因此有效提高了磁性脂质气泡的稳定性，并且本发明制备方法还显著降低了能耗。本发明方法实现了在无有机溶剂下均一磁性脂质气泡的大规模绿色制备。
具体实施方式
18.以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
19.实施例1：磁性脂质氙气气泡的制备
20.将0.4mg二硬脂酰基磷脂酰胆碱分散到含微纳氙气气泡的2ml溶液中，微纳氙气气泡表面吸附有油酸修饰的超顺磁氧化铁纳米颗粒，磁性微纳气泡的平均粒径为223.2nm，pdi(聚合物分散性指数)为：0.291，溶液中磁性微纳气泡的含量为1.5
×
109个/ml，氧化铁纳米颗粒直径为30nm；二硬脂酰基磷脂酰胆碱吸附于磁性微纳气泡表面形成悬浊液；将该悬浊液置于交变磁场中，交变磁场振荡频率为50khz，功率为500w，开启磁场，利用磁性纳米颗粒的磁热效应，在气泡界面形成热点，使二硬脂酰基磷脂酰胆碱在气泡界面由玻璃态转化为流动态，包裹在磁性微纳气泡表面完成自组装，磁场维持30min后将其关闭，溶液温度降至室温(气泡表面恢复原温度)，气泡界面的二硬脂酰基磷脂酰胆碱由流动态转化为玻璃态，从而制得磁性脂质氙气气泡。制得的磁性脂质氙气气泡平均粒径为235.4nm，pdi为0.293，zeta电位为
‑
41.2mv。
21.实施例2：磁性脂质六氟化硫气泡的制备
22.将1.8mg1
‑
硬脂酰基
‑2‑
油酰基磷脂酰胆碱分散到含微纳六氟化硫气泡的2ml溶液中，微纳六氟化硫气泡表面吸附有聚乙二醇修饰的超顺磁氧化铁纳米颗粒(微纳六氟化硫气泡表面吸附有聚乙二醇修饰的超顺磁氧化铁纳米颗粒形成的气泡称为磁性微纳气泡)，磁性微纳气泡的平均粒径为192.5nm，pdi为：0.362，溶液中磁性微纳气泡的含量为1.8
×
107个/ml，氧化铁纳米颗粒直径为10nm；1
‑
硬脂酰基
‑2‑
油酰基磷脂酰胆碱吸附于磁性微纳气泡表面形成悬浊液；将该悬浊液置于交变磁场中，交变磁场振荡频率为5khz，功率为50w，开启磁场，利用磁性纳米颗粒的磁热效应，在气泡界面形成热点，使1
‑
硬脂酰基
‑2‑
油酰基磷脂酰胆碱在气泡界面由玻璃态转化为流动态，包裹在磁性微纳气泡表面完成自组装，磁场维持5min后将其关闭，溶液温度降至室温，气泡界面的1
‑
硬脂酰基
‑2‑
油酰基磷脂酰胆碱由流动态转化为玻璃态，从而制得磁性脂质六氟化硫气泡。制得的磁性脂质六氟化硫气泡平均粒径为204.8nm，pdi为0.377，zeta电位为
‑
31.3mv。
23.实施例3：磁性脂质氮气气泡的制备
24.将0.1mg二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸分散到含微纳氮气气泡的2ml溶液中，微纳氮气气泡表面吸附有柠檬酸修饰的超顺磁氧化铁纳米颗粒，磁性微纳气泡的平均粒径为316.3nm，pdi为：0.326，溶液中磁性微纳气泡的含量为9
×
10
10
个/ml，氧化铁纳米颗粒直径为100nm；二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸吸附于磁性微纳气泡表面形成悬浊液；将该悬浊液置于交变磁场中，交变磁场振荡频率为100khz，功率为1000w，开启磁场，利用磁性纳米颗粒的磁热效应，在气泡界面形成热点，使二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸在气泡界面由玻璃态转化为流动态，包裹在磁性微纳气泡表面完成自组装，磁场维持60min后将其关闭，溶液温度降至室温，气泡界面的二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸由流动态再次转化为玻璃态，从而制得磁性脂质氮气气泡。制得的磁性脂质氮气气泡平均粒径为328.9nm，pdi为0.319，zeta电位为
‑
36.7mv。
25.对比实施例1
26.将0.4mg二硬脂酰基磷脂酰胆碱分散到含微纳氙气气泡的2ml溶液中，微纳氙气气泡表面吸附有油酸修饰的超顺磁氧化铁纳米颗粒，磁性微纳气泡的平均粒径为223.2nm，pdi(聚合物分散性指数)为：0.291，溶液中磁性微纳气泡的含量为1.5
×
109个/ml，氧化铁纳米颗粒直径为30nm；二硬脂酰基磷脂酰胆碱吸附于磁性微纳气泡表面形成悬浊液；将该悬浊液置于水浴中，加热至70℃并恒温30分钟，使二硬脂酰基磷脂酰胆碱在气泡界面由玻璃态转化为流动态，包裹在磁性微纳气泡表面完成自组装，撤去水浴，溶液温度降至室温(气泡表面恢复原温度)，气泡界面的二硬脂酰基磷脂酰胆碱由流动态转化为玻璃态，从而制得磁性脂质氙气气泡。制得的磁性脂质氙气气泡平均粒径为285.1nm，pdi为0.413，zeta电位为
‑
23.9mv。
27.通过实施例1～3以及对比实施例1制得的磁性脂质气泡的pdi值和zeta电位可知，本发明制备方法制得的磁性脂质气泡具有良好的均一性和稳定性。