由镭-226生产锕-225的设备及其用途的制作方法

1.本发明涉及一种用于由镭-226(
226
ra)生产锕-225(
225
ac)同位素的设备。更具体地，本发明涉及一种用于生产镭-225(
225
ra)以及其随后通过衰变转化为锕-225的设备。


背景技术：

2.锕-225(
225
ac)是一种半衰期约为10天的α-放射性同位素，其正在显示对于医学应用的极大前景。在靶向α疗法(tat)中尤其可预见
225
ac的应用。在靶向α疗法(tat)中，该同位素能够附接于各种生物分子或靶向化合物。该各种生物分子或靶向化合物特异性地结合至例如癌细胞。靶向于细胞的同位素的α衰变通过α-衰变破坏癌细胞。在靶向试剂具有足够特异性的情况下，本技术能够为其中局部治疗和有效地破坏恶性细胞的治疗提供机会。通过利用局部和靶向治疗，可能够使负面的副作用最小化。与更常用的治疗(如化学疗法或激素疗法)相比，这是更有利的，在常用的治疗中整个患者会被治疗影响，并且可具有严重副作用。靶向α疗法(tat)的开发在正在迅速发展。这种快速发展使得对于待在tat中使用的适当质量和数量的α放射性同位素(如
225
ac)的需要增加。
3.此外，
225
ac的子同位素之一是
213
bi(铋-213)。
213
bi的半衰期为45分钟，并且也能够适用于基于α-发射体的疗法。当产生
225
ac时，也间接产生了
213
bi同位素。
4.高纯度
225
ac难以生产。因此到目前为止，仅能获得少量小的
229
th(钍-229)来源。
229
th通过经由
225
ra的衰变生成
225
ac。然而，由于仅能获得少量的
229
th，这些途径仅能够支持小规模的应用。通过多次中子捕获在热谱中进行
226
ra辐照能够实现创建用于产生
225
ac的
229
th来源。遗憾的是，这种途径还会产生不太需要的同位素，如
228
th，其产生高能量γ通量。诸如来自
228
th的高能量γ通量在10-20年的时间段内导致处理和辐射防护的困难。
5.产生
225
ac的另一种方式是通过由高能(快速)中子诱导的
226
ra(n,2n)反应直接产生
225
ra。
6.现有的一些出版物描述了
226
ra转化为
225
ra以及进一步转化为
225
ac的设备。
7.ep0752710描述了在(n,2n)-反应中利用高能中子在快谱核反应堆中将镭-226转化为锕-225，并且重点关注在不需要的镭-227同位素衰变之后化学分离所需的同位素，随后分离锕-225。
8.us20140226774描述了
226
ra到
227
ac的转化，该转化利用热屏蔽来保护
227
ac免受热中子影响并且使谱成形，以使得
226
ra核暴露于具有20ev和1kev之间的能量的较高超热群组中的中子。
9.us20070092051描述了一种通过在具有大量快中子通量的快中子反应堆(fnr)中用中子辐照
226
ra来产生锕-225的设备。快中子具有约0.1-5mev至约20mev的中子能。用具有约0.1mev、优选5mev至约20mev的中子能的中子辐照镭-226会产生
225
ra。通过由发射β粒子导致的
225
ra的自然衰变，其被转化为
225
ac。基于理论计算，us20070092051中的潜在产率估计为每克镭-226产生5mci(0.185gbq)的镭-225。
10.因此，经由
225
ra(n,2n)路线生成
225
ac已经成为可能。然而，鉴于日益增长的关注，
在生成
225
ra与由
225
ra生成
225
ac的更高效、更方便且更多生产路线之间存在相关性。
11.诸如us20070092051中描述的基于fnr的现有路线的缺点是fnr不容易获得并且难以以商业合理的方式操作。在全世界范围内，有大约20个fnr可用。这些fnr通常不用于或不可用于产生医学同位素。在这样的fnr中引入和取回靶通常是复杂的，并且对于
225
ra的方便生产而言，这些系统的灵活性和操作天数受限。


技术实现要素：

12.本技术的发明人已经提出了改进这种设备，并且尤其是能够以更有效的方式从镭-226生产所期望的镭-225和锕-225同位素，该设备具有更高的产率和选择性并且利用更容易获得并且更适合于生产目的的核基础设施。
13.本技术的发明人已经发现，当使用“正常”慢化材料测试反应堆来代替内部fnr时，能够以高产率和选择性生产镭-225和锕-225。
14.慢化材料测试反应堆正在产生包含快中子(具有在mev谱中的能量)和(epi-)热中子(具有在＜kev谱中的能量)的中子通量。在慢化材料测试反应堆的中子谱中，热中子的存在在
225
ac的有效产生中存在问题，因为这些热中子能够以不同的量产生各种其他同位素(即，产生针对所需
225
ra的低选择性，因此使所需的同位素产物的加工复杂化并且燃耗
225
ra起始材料，即，降低所需
225
ra的产率)。
15.根据高通量反应堆petten(hfr)的初始实验，发现由
226
ra(n,2n)生成
225
ra的速率高于迄今已知的生成速率。这提供了利用“正常”材料测试反应堆(如hfr)中的中子通量的快中子部分来产生作为
225
ac来源的
225
ra的机会。常见的慢化材料测试反应堆(如hfr)通常具有比大多数fnr更低的快中子通量，但是在hfr中辐照的
226
ra的辐照后实验显示，材料测试反应堆中的快通量足以产生显著量的
225
ac。
16.本发明的发明人意识到，由
226
ra制造
225
ac的一种有效方式是当仅使用中子通量的快速中子部分并且(基本上)消除热中子激活时。发明人认识到，这能够通过利用周围热中子吸收屏蔽体并且优选镭-226靶来实现。
17.屏蔽体吸收(大部分的)热中子并使得大部分的快中子能够通过靶材料(
226
ra)并与其发生相互作用。
18.优选地，形成热屏蔽体以使得谱成形，以使得仅具有所需能量以将
226
ra转换成
225
ra的中子或基本上中子不被吸收并且与靶材料相互作用。用于将
226
ra转化为
225
ra的优选的中子能量窗口处于从0.1mev至20mev、优选5mev至20mev的范围内。
19.因此，本发明涉及由含镭-226的材料制造含镭-225的材料，通过使含镭-226的起始材料经受来自慢化材料测试核反应堆(内部或附近)的中子辐照以将镭-226转化成镭-225从而提供含镭-225的材料，其特征在于：
[0020]-在慢化核反应堆中进行含镭-226的起始材料的中子辐照；以及
[0021]-用热中子吸收屏蔽体来屏蔽含镭-226的起始材料。
[0022]
发现在镭-226的辐照过程中使用热中子吸收屏蔽体提供了以下益处：
[0023]-减少由镭-226的热中子激活产生的高放射性同位素的量和种类。一些高放射性同位素产生难以屏蔽的高能量γ辐射，并且使辐照后的处理和加工复杂化。该热中子屏蔽体有效地减少了这些特定同位素的形成，并且由此极大地促进了靶材料在辐照之后的处
理、加工和纯化的可行性。
[0024]-减少由镭-226的热中子激活产生的同位素的量和种类。这减少了通过热中子激活产生不需要的同位素，热中子激活可能在最终产物中终结(改进的产物质量)并且减少了废物流和分离过程的复杂性(改进的过程质量)。这尤其适用于例如寿命极长的同位素
227
ac，应尽可能将其从最终产物中消除，但不能与所需的同位素
225
ac化学分离。
[0025]-减少了通过热中子激活进行的
226
ra的燃耗，因此减少了生产所需的
226
ra的量。
226
ra是稀缺的。
[0026]-减少了通过热中子吸收(“225
ra至
226
ra的“反激活”)的
225
ra的燃耗，因此优化
225
ra的生产。
[0027]-增加每重量单位(gr)
226
ra生产
225
ra的产量。
[0028]-增加每重量单位(gr)
226
ra生产
225
ac的产率。
[0029]-减少产生的废物的量(比如不需要的同位素)。
[0030]
本发明的设备能够利用现有的并且容易获得的辐照基础设施，由此能够相对快速并且成本有效地实施用于产生在医学领域中具有广泛适用性的锕同位素的该设备。由于诸如慢化材料测试反应堆的辐照基础设施能够辐照大体积，因此能够产生较大的产量。
225
ac的半衰期为10天，相对较长的半衰期使得其能够在全世界分配而不会损失太多有效性，这使得能够集中生产。与在多台机器中的去集中生产相比，利用替代
225
ac生产技术带来了显著的经济效益。
[0031]
在本发明的另一方面，发现在热中子吸收屏蔽体中辐照
226
ra时，可以在辐照后数天内将镭(即，靶中的所有镭同位素)与靶中的其他元素分离，以消除靶中存在的不需要的杂质或由衰变产生的不需要的杂质。辐照结束和第一次纯化之间的时间段应至少足以使
227
ra(半衰期为42.2分钟)衰变。
227
ac是尤其不想要的同位素，其半衰期为21.8年，应当避免将其引入到患者体内和环境中，而且即使在本发明的设备中通过采用热中子吸收屏蔽体在很大程度上避免了其产生，其仍然能够以不可接受的量存在于被辐照的材料中。
[0032]
能够以不同方式进行该处理(即，所需同位素的分离)。
[0033]
在一个实施方式中，通过从辐照的
226
ra中化学提取(或洗脱)锕同位素以去除锕(
227
ac和
225
ac两者)。在辐照后数小时或数天内进行分离，由于在产生
225
ac之前已经去除了可能损害产品质量的所有其他锕同位素，因此能够保留足够量的
225
ra以产生足够量的、纯化形式的新
225
ac。
[0034]
在另一实施方式中，可以通过从辐照的
226
ra提取(或洗脱)镭同位素来进行该处理，并且随后使得该分离物中的
225
ra衰变为
225
ac。
[0035]
本发明设备中的热中子屏蔽能够通过在(封闭的)热中子屏蔽体中包封镭-226起始材料来建立。热中子屏蔽体由具有高热中子截面的材料制成。该热中子屏蔽材料优选地选自由硼、镉、钆、铪及其混合物组成的具有高热中子吸收截面的元素的组。优选钆屏蔽体。
[0036]
起始
226
ra材料可以以期望的化学形式(如金属、氧化物、盐或其混合物)提供。起始材料还可以提供为粉末和/或与其他元素(比如al)组合。可以将起始材料烧结和/或造粒。将起始材料置于容器中，优选地形成封闭的容器，例如封闭的安瓿瓶，该容器可以由金属、石英或陶瓷材料制成，并且能够被封闭以形成容器。
[0037]
优选地将该安瓿被放置在圆柱体中，该圆柱体由具有高热中子吸收截面并且具有
用于高能中子的低吸收截面的材料(比如优选为钆)组成。该热中子屏蔽体也可以被认为形成封闭容器。另外或可替代地，安瓿中的靶材料可以与热中子吸收剂材料混合。该构造放置在第二容器中，其通常是用(焊接的)端盖封闭的金属圆柱体。由反应堆冷却剂在外部冷却该容器。
[0038]
在屏蔽体与外部容器之间，可以根据需要添加低密度高热导率的填料，以在没有高热梯度的情况下将所有材料和部件中产生的热传输至冷却剂，以避免过热并且减小热梯度并且由此减小各种材料和部件中的热应力、熔融、分解。
[0039]
来自材料测试反应堆的低能(热)中子通量被热屏蔽材料吸收，因此在屏蔽腔内几乎不存在低能(热)中子。高能(快)中子(典型地约0.1mev，优选5mev至约20mev)相对不受干扰地通过。因此，在这种配置中，在中子屏蔽体内产生特定的快中子谱。对于屏蔽体中的含
226
ra材料，
226
ra(n,2n)反应发生在材料测试反应堆快通量(在很大程度上不受屏蔽体的干扰)中，但由于热中子被屏蔽体有效地吸收而避免了热中子激活反应。
具体实施方式
[0040]
本发明可以更详细地说明如下(图1)：
[0041]
在镭起始材料容纳单元(4)中提供镭起始材料(5)(其可以是各种化学形式，比如，金属、氧化物、碳酸盐、氮化物等)。该单元(4)可以是耐辐照光材料的安瓿瓶，比如金属、石英、陶瓷。可将这些含镭的起始材料放置在可由端盖(2)封闭的热中子屏蔽保持器(3)中。该热中子屏蔽(4)保持器和端盖(3)可以由具有高热截面的材料制成，比如硼、镉、钆。用于该保持器和端盖的优选材料是钆。优选地，该保持器和端盖来自相同或基本相同的热中子吸收材料。该热中子屏蔽体优选地完全包封镭靶材料，即，使镭靶材料从反应堆的热中子屏蔽。可将热屏蔽的镭靶材料置于容器(7)中，该容器通常由可以具有容器盖(1)的金属材料制成。该容器和容器盖可以例如通过焊接而密封闭合。该容器和容器盖优选地是相同或基本相同的材料。在容器和热屏蔽体之间，可以提供填充材料(6)，该填充材料通常为具有良好导热性的轻质材料，例如石墨或铝。
[0042]
图1公开了容纳热中子屏蔽的镭靶材料的容器圆柱体的一个实例的示意图。
[0043]
图2示出了在屏蔽形式和未屏蔽形式的辐照期间和之后，
225
ac和
225
ra随时间变化的量。未屏蔽的情形是基于在位于荷兰的hfr petten中的高通量位置中0.12mg
226
ra的实际辐照。在三个不同时间测量
225
ac含量并在图中示出。根据这些测量结果并且由计算支持，
225
ac的量提供了在没有热中子吸收屏蔽体的辐照结束时产生的
225
ra的量。在采用热中子吸收屏蔽体的情况下，
225
ra的生产率是类似的或更高，因为快中子既不会被热中子吸收屏蔽体吸收也不受热中子吸收屏蔽体影响，并且热中子吸收屏蔽体消除了由所生成的
225
ra的热中子引起的燃耗。
[0044]
已知基于辐照和衰变后的量随时间变化的
225
ra的量，能够模拟提取
225
ac的过程：
[0045]-在3天后，化学去除所有的锕，而仅保留镭同位素
225
ra和
226
ra。这种锕可以含有不可接受量的不需要的
227
ac同位素并且可以被丢弃或用于其他目的。
[0046]-从该时间点起，
225
ra不断地产生新的
225
ac，并且没有形成或存在其他锕同位素。
[0047]-可以重复地去除所生成的
225
ac，直到
225
ra中的大部分已经发生衰变。在图中示出了一种试验性的提取方案，其中在从5天至8天的时间段之后，从镭中提取
225
ac。
[0048]
经计算，所有镭在辐照结束后三天(即在辐照开始后31+3天)被提取和纯化。因此，在该时间点，该提取和纯化的镭不再包含锕。随后产生的
225
ac是通过存在于纯化的镭中的
225
ra的衰变产生的。
[0049]
图2示出了实现的热中子屏蔽形式和热中子未屏蔽形式(出于比较目的)的
226
ra的辐照激活的曲线图。
[0050]
图中显示，从以此方式在常规热中子材料测试反应堆(如hfr)中辐照的0.12mg 226
ra，能够外推得到，能够产生大约总计6.9gbq 225
ac/g 226
ra，这对应于在假设每剂量8mbq(基于
225
ac的正常psma施用)情况下，860位患者的剂量。因此，能够基于1克
226
ra的量进行100s患者剂量的多次提取。采用热中子吸收屏蔽体，提供类似或更高的量，而不需要的同位素的活性显著降低，这在很大程度上促进处理和加工，并且通过减少其在辐照过程中的形成来降低最终产物中存在杂质的风险。在us20070092051中描述的设备中，并且基于理论计算，快中子反应堆中的潜在产率被估计为5mci(0.185gbq)的镭-225/克镭-226。本发明在常规材料测试反应堆例(比如hfr)中提供了显著更高的产率(约40倍)。
[0051]
还存在其他已知的产生
225
ac的方式，但是本发明所要求保护的设备的关键益处在于，能够利用现有的并且容易获得的辐照基础设施，提供大量的
225
ac，并同时消除了使辐照后处理、加工和纯化复杂化的不需要的同位素的形成。利用容易获得的辐照基础设施使得能够相对快速和成本有效地实施。这对于已经处于高需求并且预期在未来几年需求显著增加的医用同位素而言是重要的，尤其是关于用
225
ac实现的显著结果，例如与psma化合物结合用于去势抗性前列腺癌的治疗，以及其对于新医学应用的预期功效。