一种以纳米碳晶为载体的主动靶向降血脂药物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于屯、血管药物领域，具体设及一种W纳米碳晶为载体的主动祀向降血脂 药物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 现代社会中饮食种类丰富，各类油炸和高脂肪类食物充斥人们时常生活，导致人 体血脂平均含量高于过去水平，胆固醇、甘油Ξ醋、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等各项指 标增高的现象尤为普遍，运种现象从中老年人开始向年轻人普及，在发达地区的少儿群体 中也越来越明显，易引起冠屯、病、脑中风、器官功能丧失等疾病，导致视力下降、肾功能衰 竭、肢体坏死和溃烂等。胆固醇必须与脂蛋白结合才能运送到机体的各个器官组织中。低密 度脂蛋白是一种运载胆固醇进入外围组织细胞的脂蛋白颗粒，能够将胆固醇从肝脏运送到 全身组织中。高密度脂蛋白主要是由肝脏合成，由载脂蛋白、憐脂、胆固醇和少量脂肪酸组 成。高密度脂蛋白颗粒小，可W自由进出动脉管壁，并被运送到肝脏，转化为胆汁酸或者通 过胆汁从肠道被直接排除体外。高密度脂蛋白可W摄取血管壁内膜底层沉积下来的低密度 脂蛋白，将其送回肝脏代谢。在高血脂症发病过程中，低密度脂蛋白水平显著提高，尤其是 氧化修饰的低密度脂蛋白过量时，携带的胆固醇便会沉积附着在血管壁上，如果不及时清 除则容易引起动脉粥样硬化。动脉造影证明高密度脂蛋白含量与动脉血管管腔狭窄程度呈 现显著的负相关，是一种对抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白，俗称"血管清道夫"。
[0003] 目前临床上用于降低血脂W及消除血脂在血管中寄存的药物中使用最为广泛的 是他汀类药物。他汀类药物作用机理是:通过抑制胆固醇生物合成早期阶段的限速酶即3- 径基-3-甲基戊二酸单酷辅酶A(HMG-CoA)的还原酶，减少干细胞内胆固醇的合成，反馈上调 肝细胞表面低密度脂蛋白受体，加速对血清中低密度脂蛋白的清除，除此之外还会导致Ξ 酷甘油的降低。他汀类药物在人体中的主要作用如下:第一，降低血脂:HMG-CoA还原酶是胆 固醇合成酶体系中的限速酶，他汀类药物通过对该还原酶的抑制使得胆固醇合成减少，促 进对浓度有极强依赖的低密度脂蛋白受体活性提高，加速了低密度脂蛋白的分解代谢，同 时减少极低密度脂蛋白生成和向低密度脂蛋白的转换;第二，抗动脉粥样硬化:他汀类药物 因能降低血脂、减少脂质浸润和泡沫细胞形成，因此对延迟粥样硬化有利;从内皮损伤学说 角度分析，他汀类药物能够降低高脂血症患者血清内皮黏附分子水平，因而降低白细胞黏 附分子的表达W及细胞因子的生成，长期应用可W使粥样硬化消退;第Ξ，抗骨质疏松:他 汀类药物可W改善人体骨质，高脂血症患者的血液偏酸性，容易导致骨质中巧的流失;他汀 类药物不仅能够抗骨质疏松，甚至可W起到对抗高血脂的双重作用。
[0004] 传统的他汀类药物虽能一定程度上治疗高血脂疾病，但是也存在一些药物副作 用：因为他汀类药物是被动祀向用药，患者需要长期或大剂量使用药物，其结果是导致潜在 的肝酶异常及肌肉毒性；同时对高血脂的治疗往往牵设到个人饮食习惯，而多数病人重视 不够一一在服药期间仍旧摄取高蛋白高热量和高脂肪食物，使得药效减弱，用药周期增长。 中药配方W及组合物主要是从人体调理入手，虽然可W有效治疗各类动脉硬化，有一定的 阻止复发的功能，但是都是需要针对不同病因配制不同的药剂配方，不具有普遍性和系统 性治疗的作用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种W纳米碳晶为载体的主动祀向降血脂药物，提供该主 动祀向降血脂药物的制备方法则是本发明的另一个目的。
[0006] 基于上述目的，本发明采用W下技术方案:一种W纳米碳晶为载体的主动祀向降 血脂药物，W纳米碳晶为载体，载体上负载有半乳糖胺(肝细胞主动祀向因子)和他汀类药 物。
[0007] 进一步地，所述纳米碳晶为类球形形貌，C含量为99~100%，良好的生物相容性，晶 格间距为〇.21nm;该纳米碳晶表面的C原子与内层金刚石相的C原子构成C原子的二聚体结 构，C原子的二聚体结构中的两个碳原子为非对称分布;纳米碳晶具有极细粒度平均粒径为 0<R含20nm。传统的纳米药物载体在人体中或通过生物降解来消除其残留或通过细胞吞吐 作用排除体外，但是都会有一定的残留且会对人体产生不可逆转的损害。纳米碳晶由于颗 粒很细且本身具有良好的生物相容性，决定了纳米碳晶能够完全的自由进出细胞并被彻底 排出体外。
[0008] 同时，纳米碳晶具有高表面活性和高比表面积，表面存在着大量的两种不同形式 的C原子，且该碳原子都处在活性状态;运些活性很高的位点极易对其进行表面功能化处 理。经过表面功能化处理之后的纳米碳晶可W接入或者符合几乎所有的药物成分。同时极 高的比表面积使得其表面能够接入更多的药物成分和分子识别器，运样就会大大增加药物 载体的祀向识别率，使得药物被更加有效的运送进入病理区。
[0009] 进一步地，所述纳米碳晶采用强酸氧化法进行表面功能化处理，过程简单，无需在 外层聚合其他具有表面活性功能膜体，只需要进行表面功能化即可，处理过程为： ① 将纳米碳晶置于质量比为1: (2~4)的浓HN03/浓出S化的混合液中，88~92°C加热回流 24~6化后离屯、沉淀;取沉淀物用去离子水洗涂至洗涂液pH为4.0~5.0; ② 用0.^0.4mol · [1化地水溶液洗涂沉淀物的同时乳化超声分散^化； ③ 用0.1~0.4mol · L-iHCl洗涂沉淀物的同时超声分散1~化，最后用去离子水洗涂后烘 干。
[0010] 通过表面功能化处理可W激活更多的活性位点，同时使纳米碳晶单个颗粒在后续 的胶体溶液中具有良好分散性而不团聚；同时经过表面功能化处理之后的纳米碳晶可W接 入或者负载大部分药物成分;经过表面功能化处理的纳米碳晶具有主动祀向识别的作用， 可W克服细胞膜内外浓度差而可W被细胞主动吸收"逆向"进入目标细胞;极高的比表面积 使得其表面能够接入更多的药物成分和祀向因子，大大增加药物载体的祀向识别率，使得 药物被更加有效的运送进入病理区。
[0011 ]进一步地，纳米碳晶表面功能化处理过程中，步骤②重复立次，步骤③中HC1洗涂 沉淀物过程重复Ξ次。
[0012] 优选地，所述他汀类药物为罗苏伐他汀，具有良好的安全性。
[0013] 所述的W纳米碳晶为载体的主动祀向降血脂药物的制备方法，包括将半乳糖胺 (肝细胞主动祀向因子)负载在纳米碳晶上、在负载有半乳糖胺的纳米碳晶上负载他汀类药 物(抗局脂血药物）的步骤。
[0014] 进一步地，将半乳糖胺负载在纳米碳晶上的过程为:①将纳米碳晶与半乳糖胺水 溶液混合，并超声乳化5~20min得到乳化液，超声功率为30~150W; ② 用去离子水通过稀释作用洗涂乳化液至pH为7~7.5、离屯、； ③ 取沉淀物在5~10°C下低溫离屯、干燥得负载有半乳糖胺的纳米碳晶。
[0015] 进一步地，在负载有半乳糖胺的纳米碳晶上负载他汀类药物的过程为： ① 将负载有半乳糖胺的纳米碳晶与他汀类药物水溶液混合，并超声乳化10~25min得到 乳化液，超声功率为50~150W; ② 用去离子水通过稀释作用洗涂乳化液至pH为7~7.5、离屯、沉淀； ③ 将沉淀物在5~10°C下低溫离屯、干燥即得产品。
[0016] 优选地，纳米碳晶与半乳糖胺水溶液的质量比为(0.01~0.05):1;负载有半乳糖胺 的纳米碳晶与他汀类药物水溶液的质量比为(0.03~0.1) : 1。
[0017] 综上所述，本发明提供的W纳米碳晶为载体的主动祀向降血脂药物采用纳米碳晶 为载体，能够携带一种他汀类药物，并在肝细胞主动祀向因子半乳糖胺的作用下能够主动 祀向到达病灶并最终达到降血脂消除动脉硬化的作用;ASGPR受体是目前被研究的最为透 彻的肝主动祀向受体，本发明中使用的半乳糖胺是能与肝细胞识别因子唾液酸糖蛋白受体 (ASGPR受体)相互识别的配基，具有良好的祀向性。
【附图说明】
[0018] 图1是本发明制备的W纳米碳晶为载体的主动祀向降血脂药物的结构示意图； 图2是祀向性对比试验中纳米碳晶平均残留量。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合实施例对本发明进行详细说明。
[0020] 实施例1纳米碳晶的制备 本发明中的纳米碳晶采用W下方法制备，步骤为： (1)初步破碎:首先将金刚石原料送入机械破碎机的破碎腔内，经过破碎机内部高速回 转的键头作用而破碎，破碎后的料经过不同目数的筛网，大于筛网直径的料留在破碎机内 部重新破碎，经破碎机下层最细的筛网过滤的颗粒料经筛板收集（筛网目数不低于32目）， 而经其它目数筛网过滤的料可做粗料出售或用于制备其它粒度的料;32目W上的颗粒利用 多层振筛机进行粒度初分，振筛时间一般控制在30min~化，筛网目数依次从40目到500目排 布，40目筛网分选出的粗料返回机械破碎机进行重新破碎，40目至500目的筛网收集的料用 于制备其它粒度的料，过500目筛网后收集的细料用于制备纳米碳晶，为保证分选粒度的准 确性，对收集到的细料重复筛分选一次W上。
[0021 ] (2)再次破碎:将步骤（1)筛分出的细料送入气流破碎机破碎腔内，利用高压气流 对细料进行破碎，在气流破碎机收料口收集经筛网筛分后的料，筛网目数从1000目到10000 目从高到低依次排布，收集10000目筛网筛选的细粉用于制备纳米碳晶，其它目数筛网收集 的料用于制备其它料或仍返回气流破碎机进行重新破碎，1000目筛网收集的粗料自动返回 气流破碎机进行重新破碎。
[0022] (3)酸洗:将收集的气流破碎后10000目的细粉置于浓硫酸与浓硝酸混合液中酸洗 1~5h、过滤、清洗，所述浓硫酸与浓硝酸混合液由质量分数为98%浓硫酸和质量分数为10%浓 硝酸按照质量比为7:1.2混合而成;然后将细粉置于120°C~180°C质量分数为5%~10%的稀盐 酸中4~1比、过滤;再将该细粉置于氨氣酸中5~20 h，去除料中的金属杂质W及在机械破碎、 气流破碎过程中附着在料上的杂质，然后使用去离子水清洗至清洗液pH接近于7。
[0023] (4)分选:将清洗后的物料进行离屯、分离，离屯、时间为30min~化，转速为8000巧m~ 2000化pm，经离屯、分选后分离屯、管上部混合液和离屯、管底部沉积料两种;取上层混合液进 行4~7天沉淀分选，沉淀时间越长，分选到料的粒径就越细，沉淀分选后去除上层清液，下层 沉淀物经粒度检测合格后烘干后即可得到成品