颗粒混合的制作方法
【专利说明】颗粒混合
[0001]用于检测或测量分析物的诊断试验通常需要所述分析物的至少部分纯化。一种通常用于分析物试验例如免疫测定或核酸测试的方法涉及分析物直接或间接结合颗粒。因此，需要向待测试的样品提供能够直接或间接结合分析物的颗粒。颗粒可以以固体形式提供，但优选的是作为溶液中的颗粒悬浮液提供，一般通过将含有悬浮颗粒的溶液等分试样使用移液装置转移。
[0002]当这种分析物结合颗粒作为溶液中的悬浮液提供时，当通过移液装置抽吸等分试样用于转移到样品时，必须注意悬浮液是均质的。通常，包含这些悬浮颗粒溶液的容器使用摇动机械装置摇动所述容器。悬浮颗粒溶液的均质性可能受到由摇动机械装置(mechanism)实施的摇动运动本身以及受到容器的设计的影响。
[0003]发明概述
[0004]本发明涉及从生物样品分离分析物的方法。所述方法包含提供当存在于容器中的溶液中时，能够结合所述分析物的颗粒，所述容器包含壁，其中所述壁的至少部分是柔性的。通过向所述容器的壁的柔性部分施加力超过一次将所述颗粒悬浮在溶液中。接着，从所述容器取出悬浮颗粒的等分试样。将取出的等分试样分配到样品中，而所述样品在适合将所述分析物固定在颗粒上的条件下孵育。接着从其它材料分离结合有分析物的颗粒，且所述生物样品的至少部分被移除。
[0005]本发明进一步涉及用于分离分析物的包含容器的系统。所述容器包含壁。所述壁的至少部分是柔性的。所述容器包含溶液中的颗粒。所述系统还包含分离站。所述系统进一步包含可移动的机械装置，其功能上连接到作为所述容器的壁的一部分的柔性部分，以及配置为控制所述可移动机械装置的控制单元，使得其向作为所述容器的壁的一部分的柔性壁施加压力以在所述容器中悬浮所述颗粒。
[0006]发明详述
[0007]本发明公开涉及一种用于混合能够结合生物分子的颗粒的方法。所述方法包括提供悬浮于容器中的溶液中的颗粒的步骤，所述容器包含壁，其中所述壁的至少部分是柔性的，并通过向所述容器的壁的柔性部分施加力超过一次悬浮所述颗粒。
[0008]术语“分析物”用于本文可以是对于检测感兴趣的任意种类的分析物，且其检测对于生物体的诊断状态是指示性的。在一个具体的实施方案中，所述分析物是生物分子。所述生物体可以是动物或者，在一个实施方案中，是人。“生物分子”可以是蛋白，多肽，抗体或核酸。在一个实施方案中，所述分析物是目标核酸。“目标核酸”是如本领域的专业技术人员所知的核苷酸的聚合化合物。“目标核酸”用于本文表示应分析的样品中的核酸，例如，应当确定在生物样品中存在，不存在和/或其量。所述目标核酸可以是基因组序列，例如，具体基因的部分，或RNA。在其它实施方案中，所述目标核酸可以是病毒或微生物。
[0009]所述分析物可以存在于液体样品中，或其可以存在于贴在支持物上的固体样品中。固体样品可以包括组织。
[0010]术语“样品”用于本文，指代怀疑含有感兴趣的分析物的材料。所述样品可以衍生于任意生物来源，例如生理液体，包括血液，唾液，眼晶状体液，脑脊液，汗液，尿液，乳汁，腹水，粘液，关节液，腹膜液，羊水，组织，细胞等。所述样品可以在使用前预处理，例如从血液制备血浆，稀释粘性液体，裂解液等;处理方法可以包括过滤，蒸馏，浓缩，或干扰组分的失活，以及试剂的添加。从来源获得的样品可以直接使用，或者在预处理以改变所述样品的性质之后使用，例如，在使用另一种溶液稀释之后或已经与试剂混合之后，例如以实施一种或多种诊断试验像是例如，临床化学试验，免疫测定，凝固试验，核酸检测等。术语“样品”用于本文因此不仅用于原始样品还涉及已经处理过的样品(移取，稀释，与试剂混合，富集，分离，已纯化的，已扩增的等)。
[0011]在体外诊断中，经常通过从样品中存在的其它材料分离来富集分析物。所述富集对于检测方法的灵敏度和质量是有益的。一种已建立的分离方法包含感兴趣的生物分子结合到固体支持物。术语“固体支持物”用于本文涉及分析物能够结合的任意种类的固体支持物，通过吸附作用直接且非特异性的结合，或间接且特异性的结合。间接结合可以是分析物与固定在固体支持物上的抗体的结合，或标签与标签结合化合物的结合，例如6x His标签和N1-螯合物，或亲和素结合链霉亲和素包被的珠。固体支持物可以是聚合物，或聚合物的组合物。特别地，颗粒可以用作固体支持材料。颗粒的例子包括乳胶颗粒，磁性二氧化硅颗粒，金属颗粒，磁性玻璃颗粒。其它类型的固体支持物包括玻璃纤维，玻璃纤维滤器，滤纸等，然而固体支持材料不限于这些材料。
[0012]当使用颗粒作为固体支持物用于分析物的分离时，它们可以以干燥形式添加到样品。它们也可以悬浮于溶液中提供。当提供悬浮于溶液的颗粒时，方法的重复性受到悬浮液的均质性的影响。因此，在将该溶液的等分试样转移到所述样品之前，将包含悬浮颗粒的溶液混合是重要的。通过本发明通过提供悬浮于容器中的溶液中的颗粒得到了改善的均质溶液，所述容器具有至少部分是柔性的壁。通过向所述容器的壁的柔性部分施加力超过一次获得所述均质溶液。所述力导致容器中液体的运动，从而得到悬浮颗粒的混合，导致悬浮颗粒的均质性的改善。
[0013]在一个具体的实施方案中，力施加到位于所述容器的下半部分的区段，其中所述区段位于所述容器的所述壁的柔性部分。
[0014]在本发明的一个实施方案中，通过可移动的机械设备完成力的施加。在一个具体的实施方案中，所述力的施加通过可移动机械设备自动完成。在一个实施方案中，这种可移动机械设备可以是具有工具的设备，所述工具配置为向容器的柔性部分施加力。与所述容器接触的面可以是平的或者圆形的。可以通过，例如对容器的柔性部分击打或拍击所述工具施加力。所述可移动机械设备可以手动移动以在所述容器的柔性部分上施加力。对于自动化，所述工具可以连接到机械臂。在任一种情况下，可以通过对容器的柔性部分击打所述工具施加力。
[0015]在另一个实施方案中，可以手动施加力。这可以通过使用几根手指挤压所述容器的底部完成，其接着导致颗粒的悬浮以得到溶液中的颗粒悬浮液改善的均质性。
[0016]在本文所述的本发明的一个具体的实施方案中，使用磁性颗粒。
[0017]本公开进一步涉及一种包含壁的容器，其中所述壁的至少一部分是柔性的。所述容器包含含有颗粒的溶液。所述容器装在框架中，其中所述框架包含开放的底部，配置为允许接近所述壁的柔性部分，以便力可以施加到所述容器的壁的柔性部分上。
[0018]术语“框架”涉及容器的外部支持结构。在一个实施方案中，所述容器被固定到框架。术语“固定”涉及所述容器物理附着到所述框架。所述容器可以通过胶合固定或可以通过应用加热固定。可以使用其它已知类型的将容器固定到框架。因此，所述容器不与框架一体成型。由于所述框架结构上支持所述容器，其使用与所述容器不同的材料制造。在一个具体的实施方案中，所述框架使用刚性材料制造。
[0019]所述框架具有开口，以允许接近所述壁的柔性部分，以便力可以施加到所述容器的壁的柔性部分上。在一个具体的实施方案中，所述框架具有开放的底部以允许接近所述壁的柔性部分，以便力可以施加到所述容器的壁的柔性部分上。在进一步的具体实施方案中，所述框架具有两个长壁和两个短壁，其中每个长侧壁的边缘接触一个短侧壁的边缘。在进一步的具体实施方案中，一个长侧壁从框架的顶端延伸到另一长侧壁的底部以上的水平。因此，从顶部往下，一个长侧壁比另一侧的壁短。这使得可移动机械工具的接近更容易。在一个实施方案中，所述框架具有开放的顶端。
[0020]在一个实