，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒径 < 20_，在无菌室内100级条件下无菌操作过70目筛，混合均匀，待用。 2、 计算含量，按规格装量灌装即得成品。 对比例15注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物的制备 处方:（规格:2.5g) 哌拉西林钠化合物 1250g 他唑巴坦钠 1250g 制成1000支 工艺： 1、 将处方量的哌拉西林钠化合物和他唑巴坦钠，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒 径< 30_，在无菌室内100级条件下无菌操作过70目筛，混合均匀，待用 2、 计算含量，按规格装量灌装即得成品。 对比例16注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物的制备 处方：（规格:3.75g) 哌拉西林钠 2500g 他唑巴坦钠 1250g 制成1000支 工艺： 1、 将处方量的哌拉西林钠化合物和他唑巴坦钠，置气流粉碎机粉碎至95%以上颗粒粒 径< 50_，在无菌室内100级条件下无菌操作过70目筛，混合均匀，待用 2、 计算含量，按规格装量灌装即得。 试验例1:不同粒径组合物有关物质检查 1、方法： 按照文献"高效液相色谱法测定注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(4:1)含量及有关物质" (《中国当代医药》，2009年5月第16卷第9期，第7~10页)方法检测本发明组合物有关物质含 量 3、结果比较 表1本发明组合物有关物质比较结果
从表1结果可以看出，哌拉西林钠与他唑巴坦钠微粉粒径d95在120mm~80mm范围内时， 有关物质有所增加，增加幅度不明显，质量可控。但哌拉西林钠与他唑巴坦钠微粉粒径d95 在50mm~20mm范围内时，有关物质有所增加幅度增大，说明哌拉西林钠与他唑巴坦钠过度微 粉化会引起哌拉西林钠与他唑巴坦钠降解反应。
[0043] 试验例2:本发明组合物聚合物含量进行了考察 1、 方法： 按照文献"凝胶色谱法注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠中高分子聚合物"（《中国现代应 用药效》2010年5月第27卷第5期，452~454页） 2、 聚合物的考察结果 聚合物含量结果见表2。 表2、本发明组合物及对比例组合物聚合物测定结果
哌拉西林钠是青霉素类β-内酰胺类抗生素，临床及实验研咒证明，该类药物引发的过 敏反应是由其中的高分子聚合物引起的，因此控制产品中聚合物是控制药品质量的关键因 素。从聚合物测定结果可以看出，本发明的组合物聚合物含量明显小于d95 < 50mm及以下的 组合物，与d95 < 200mm或d95 < IOOmm的组合物的聚合物含量差别不大。说明哌拉西林钠与 他唑巴坦钠过度微粉化会引起化合物聚合。
[0044] 试验例4:复溶性试验 本实验例考察了微粉化对注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠组合物的复溶性的影响。结果 见表3、表4。
[0045]表3、本发明组合物及对比例组合物产品复溶性能(溶解速度)结果
从上表可以看出，在放置一段时间后，本发明组合物的复溶速度大于d95在200mm~ 150mm范围内的对比例组合物复溶速度，本发明所述注射用组合物的复溶性能显著优于d95 在200mm~150mm范围内对比例组合物产品。因此，采用本发明的制备方法制备的产品溶解 性更加稳定，不易析出固体物质，从而大大提高了患者的用药安全。
[0046] 试验例4:哌拉西林钠钠他唑巴坦钠微粉化组合物对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌体 内感染小鼠的保护作用。
[0047] 动物ICR小鼠，体重18_22g，雌雄各半。
[0048]实验菌株产酶细菌2株，大肠杆菌(97115)和肺炎克雷伯杆菌，以上菌株均为临床 分离菌株。
[0049] 保护剂高活性干酵母，市售商品。
[0050] 实验方法:在预试验中按小鼠感染受试菌，找出100%小鼠死亡与未出现死亡的各 药物剂量浓度后，取实验前18h禁食不禁水，体重18_22g小鼠，雌雄各半，随机分组，每组5个 药物浓度，每组10只动物，并设10只动物作空白对照(给予等体积的灭菌注射用水），每鼠均 腹腔注射1MLD(致小鼠100%死亡的最低菌量)菌液0.5ml，造成感染模型，于感染后即刻和 6h分别皮下注射不同浓度的受试药液0.2mV鼠，连续观察7天，记录各组动物死亡情况。对 死亡小鼠剖检，作肉眼观察。用Bliss法计算出各受试药的ED 5q及95%可信限，并进行t检验， 组间比较其差异的显著性。
[0051 ] 实验结果计算：实验药对所实验菌株感染小鼠ED5O值及ED5O的95%可信限，ED95及 m)5Q的（各药H检验均用Bliss法，运用NDST软件程序计算统计。
[0052]常用公式： A) ED50= log-1IiXm-I ( Σ p-0 · 5 ) + i/4( 1-pm-pn)] B) L95 = log-i(log ED5〇±1.96Sx5〇) C) Sx5〇=I[(Ip-Ip2)/(n-l)]0·5 D ) t = ED5『ED5〇/ (Sx25〇+Sx5〇)0 ·5 结果判断:统计学传统上规定显著性水平常为以下几种： a) P < 0.01，"两组差别有非常显著意义" b) P<0.05，（0.01<P<0.05)"两组差别有显著意义" c) P>0.05，"两组间虽有差别，但无显著意义" d) P < 0.1，（0.05<P < 0.1)筛选有价值值得进一步研究。
[0053]表5本发明组合物及对比例组合物对感染小鼠体内保护作用
申请人意外的发现，微粉化d95在120μπι~80μπι范围哌拉西林钠他唑巴坦钠组合物在抗 菌活性中有更好的效果。由表3数据可知，d95在120μπι~80μπι范围哌拉西林钠他唑巴坦钠组 合物微粉的抗菌活性好于d95 < 20〇ym、d95 < 150μπι的活性，可能是因为微粉化导致药物在 体内的生物利用度提高的原因。d95在120μπι~80μπι范围哌拉西林钠他唑巴坦钠组合物微粉 的抗菌活性好于d95 < 50μπι、(195 < 30μπι的活性，可能是因为过度微粉化导致药物活性成分 发生降解有关。
[0054]应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作 各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
【主权项】
1. 一种哌拉西林钠和他唑巴坦钠药物组合物，包含粒径d95在120mm~80mm范围内的哌 拉西林钠微粉和他唑巴坦钠微粉。2. 如权利要求1所述一种哌拉西林钠和他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于所述哌拉 西林纳微粉和他唑巴坦纳微粉径d95选自在120mm~100mm、110mm~90mm、100mm~80mm、 110mm~90mm、105mm~95mm 或 90mm~80mm范围内。3. 如权利要求2所述一种哌拉西林钠和他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于所述哌拉 西林钠微粉和他唑巴坦钠微粉的重量比在1~8:1。4. 如权利要求3所述一种哌拉西林钠和他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于所述哌拉 西林钠微粉和他唑巴坦钠微粉的重量比选自4:1、3:1、2:1、5:1、6:1或8:1。5. 如权利要求4所述一种哌拉西林钠和他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于所述哌拉 西林钠微粉和他唑巴坦钠微粉的重量比为4:1。6. 如权利要求4所述一种哌拉西林钠和他唑巴坦钠药物组合物，其特征在于所述哌拉 西林钠微粉和他唑巴坦钠微粉的重量比为8:1。
【专利摘要】本发明公开了一种哌拉西林钠和他唑巴坦钠药物组合物，其原料药为d95在120μm~80μm范围内哌拉西林钠微粉和他唑巴坦钠微粉。实验证明本发明药物组合物抗菌活性高、复溶性能好，产品安全性高。
【IPC分类】A61K9/14, A61P31/04, A61K31/431, A61K31/496
【公开号】CN105640959
【申请号】
【发明人】阎虎林
【申请人】阎虎林
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年1月23日