供注射用奥利万星药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及稳定安全的供注射用奥利万星药物组合物及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 奥利万星（oritavancin，Orbactiv，IV)是一个脂糖肽类抗菌药，2014年8月6日， FDA已批准奥利万星注射液，用于由敏感革兰氏阳性菌(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌， MRSA)导致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSIs)成人患者的治疗。
[0003] 其结构式为：
本发明在大量实验的基础上得到的供注射用奥利万星药物组合物，具有的优点：安全 性高，最大杂质小于0. 1% ;稳定性好，即使常温保存，质量可靠。
【发明内容】
[0004] 为了克服现有技术的上述缺陷，提供一种稳定的奥利万星药物组合物，本发明人 经过了深入研究，令人惊奇地发现，选择特定的辅料(磷酸)，可以得到稳定性好、有效安全 的奥利万星药物组合物。
[0005] 因此，本发明的一个目的是提供一种处方工艺简单、稳定性好、有效安全的供注射 用奥利万星药物组合物，该药物组合物含有奥利万星、甘露醇和磷酸。本发明的奥利万星 药物组合物，是适合注射给药的药物制剂，优选为冻干粉针剂，且当该注射剂为冻干粉针剂 时，其由奥利万星、甘露醇、磷酸、加注射用水配制经冷冻干燥工艺制成。
[0006] 本发明的另一个目的是提供一种便于工业化大批量生产，工艺简单的奥利万星药 物组合物的制备方法。
[0007] 本发明的奥利万星药物组合物，其中组合物的处方组成为：奥利万星、甘露醇、磷 酸和注射用水。
[0008] 奥利万星 40_80g 甘露醇 20-40g 磷酸 7-15g 注射用水 加至I. 5-3L 制成 1000支 处方优选为：奥利万星、甘露醇、磷酸和注射用水，且各组分的重量比为：奥利万星：甘 露醇：磷酸：水=40-80 :20-40 :7-15:1500-3000。
[0009] 优选的制备方法为： 1) 将处方量的磷酸、奥利万星、甘露醇加入到注射用水中，注射用水温度在10±5°c 中，使之溶解，补加注射用水至全量； 2) 在步骤1)配制好的溶液中按照药液体积量的0. l%g/ml，加入药用炭，搅拌15分钟 后，过滤； 3) 中间体含量测定； 4) 根据中间体含量测定结果，调节装量，灌装，半加塞； 5) 将步骤4)得到的药液冷冻干燥，在无菌条件下压盖，铝封，即得。
[0010] 本发明的奥利万星冻干粉针剂中含有活性成分奥利万星和辅料甘露醇、磷酸。 [0011] 处方中的活性成分奥利万星在水中易溶，所以制成注射剂，在研究过程中发现，在 中性溶液中，奥利万星不稳定，放置过程中易有关物质增加，溶液颜色容易变黄，影响了药 物的质量和临床应用的安全性，经大量试验研究发现，加入磷酸可缓冲PH值对药液起稳定 作用，不仅解决了注射液的贮存中有关物质超标，溶液变色的问题，同时也解决了冻干粉针 在贮藏过程中有关物质增加，保证了药品的质量和稳定。
[0012] 冷冻制剂的工艺、产品质量与药物溶液的性质有着密切的关系，冷冻干燥过程是 一个动态变化的过程，不同的药物溶液需要对冷冻工艺的冷冻过程、干燥过程、真空控制三 个过程进行相应的改进，才能得出符合标准的产品，对此，发明人付出种种努力，得到了以 下工艺。
[0013] 为实现本发明制备奥利万星药物组合物，采用的技术方案为： 1) 将处方量的磷酸、奥利万星、甘露醇加入到注射用水中，注射用水温度在l〇±5°C 中，使之溶解，补加注射用水至全量； 2) 在步骤1)配制好的溶液中按照药液体积量的0. l%g/ml，加入药用炭，搅拌15分钟 后，过滤； 3) 中间体含量测定； 4) 根据中间体含量测定结果，调节装量，灌装，半加塞； 5) 将步骤4)得到的药液冷冻干燥，在无菌条件下压盖，铝封，即得。
[0014] 其特征在于，所述的冷冻干燥，将已灌装好的玻璃瓶放入已降温至5°C的冻干箱 内，迅速降温至-40°C，保温冷冻3小时，然后抽真空，在3小时内升温至-5°C，维持-5°C的 时间为10小时，在3小时升温至40°C，维持40°C的时间为6小时。
[0015] 上述步骤1)所述的溶解过程中，，首先将磷酸和奥利万星加入到10±5°C的注射 用水中充分溶解后，再加入甘露醇，两者在溶液中均匀分布，最后得到冷冻干燥产品复溶型 好。
[0016] 上述步骤2)中活性炭的用量为所配溶液体积的0. l%g/ml。
[0017] 活性炭的用量对产品的影响，如果活性炭用量太多，会导致吸附溶液中的活性成 分，使其产品的产率降低，如果活性炭用量太少，不能完全将溶液脱色，去热原，除杂质，进 而影响产品的质量、纯度等性能，所以对活性炭的用量的选择应综合考虑。
[0018] 本发明人发现，在奥利万星溶液中，加入0. l%g/ml的活性炭，此时活性炭对主药 奥利万星几乎不存在吸附作用，过滤之后溶液颜色为无色澄清溶液，经活性炭吸附后奥利 万星进行有关物质检测，其中杂质几乎无变化，细菌内毒素合格，详见实验例1。
[0019] 上述步骤2)中，加入活性炭之后，搅拌15分钟。
[0020] 上述步骤5)中，冷冻干燥过程分三个阶段，冷冻，升华，干燥过程。
[0021] 本发明所述的奥利万星药物组合物的冷冻干燥过程中，综合考虑冻结产品干燥过 程，产品的外观形态和水分的含量，使产品快色冷冻至_40°C，保温冷冻3小时。
[0022] 药品冷冻后，开动真空机抽真空至15Pa，关闭冷冻机，给药品在3小时内升温 至-5 °C，维持-5 °C的时间为10小时。
[0023] 升华温度的选择关系到升华的速度，选择温至_5°C，升华时，上层物料率先干燥， 如果其温度上升的过快，有可能达到崩解温度，多孔性骨架刚度降低，干燥层内的颗粒出现 脱落，会封闭已干燥部分的微孔滤膜，阻止升华的进行，使升华速率减慢，甚至使下层部分 略微萎缩，影响制品的残留水分的含量，导致复溶性、稳定性和澄清度同时变差。
[0024] 升华期间的压强为15Pa，而不是更低，这是因为压强低虽然