的两亲性二元分子刷聚合 物制备得到的，具体步骤如下:将上述的两亲性二元分子刷聚合物溶解于N，N-二甲基甲酰 胺和苯甲酸苄酯混合液中，快速搅拌下，将该聚合物溶液缓慢滴加到pH = 9的水中，经透析 除去N，N-二甲基甲酰胺得到酸敏性靶向纳米胶囊。酸敏性疏水侧链溶解于油相，具有靶向 基团的亲水性侧链溶于水相，从而得到了酸敏性疏水侧链在壳层，亲水性侧链在外层的水 包油结构。在应用时，靶向基团将包载药物的胶囊带到肿瘤部位，由于肿瘤部位PH呈酸性， 胶囊内部疏水性酸敏性侧链的构象将发生变化，将从疏水性变成亲水性，从而导致胶囊疏 水性内壁溶解，达到释放目的。
[0032] 上述酸敏性靶向纳米胶囊可应用于药物靶向释放、纳米反应器或催化剂中。
[0033] 与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
[0034] (1)本发明采用乳液自组装法制备纳米胶囊，操作简单，易能规模化制备。制备的 纳米胶囊包覆量大。
[0035] (2)本发明制备得到的表面具有靶向基团纳米胶囊，解决了传统胶囊无法实现靶 向释放的问题，能够实现药物的靶向传递。
[0036] (3)本发明制备的胶囊具有酸敏性，解决了传统胶囊对癌变部位不存在响应性的 问题，胶囊在肿瘤部位解体释放药物，能有效减小药物对正常组织器官毒副作用。
【附图说明】
[0037]图1为靶向和非靶向胶囊包载阿霉素(D0X)后在肝癌细胞酸性环境下的药物释放 情况。
【具体实施方式】
[0038]下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限 于此。
[0039] 实施例1
[0040] 一种两亲性二元分子刷聚合物，由以下步骤制备得到：
[0041] (1)P(HEMA-N3)主链的合成
[0042]按物质的量比，取1份2-溴异丁酸单甲氧基乙酯引发剂、100份甲基丙烯酸羟乙酯 (HEMA)、100份甲醇、1份CuCl及1份2，2，-联吡啶，在氮气保护下50。。进行ATRP反应，得到聚 合度(DP)为 101 的 PHEMA。
[0043] 按物质的量比，取1份PHEMA、150份二溴异丁酰溴、1000份无水吡啶反应过夜，将产 物浓缩后直接沉淀于水中，得到P(HEMA-Br)。
[0044] 按物质的量比，取一份P(HEMA-Br)、三份NaN3和100份DMF，50°C下反应48h，浓缩沉 淀于水中得到主链聚合物p(hema-n3)。
[0045] (2)两种侧链的合成
[0046]亲水性高分子侧链的合成:按物质的量比，取1份聚乙二醇(Mn = 5000)、l份2-丙炔 基乙酸，4份4-二甲氨基吡啶(DMAP)、6份1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐 (EDC · HC1)及500份二氯甲烷，30Γ反应24小时，过柱纯化后得到H0-PEG-C三CH。
[0047]酸敏性高分子侧链的合成：按物质的量比，取1份三甲基硅炔丙基-2-溴异丁酯引 发剂、80份甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(DEAEMA)、460份甲醇、1份CuBr及1份N，N，N'，N'，N〃-五 甲基二乙烯三胺(PMDETA)，在氮气保护下50°C进行ATRP反应6小时，得到三甲基硅炔基为末 端的H)EAEMA-C = CH。按物质的量比，取1份三甲基硅炔基为末端的PDEAEMA聚合物，溶解于 5000四氢呋喃中，再加入2份四丁基氟化铵，室温下水解24h，脱去三甲基硅基团后，得到DP 为75的PDEAEMA-C三CH〇
[0048] (3)对亲水性高分子侧链进行叶酸修饰:按物质的量比，取一份H0-PEG-C = CH、2份 叶酸、4份4-二甲氨基吡啶(DMAP)、6份1-(3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐 (EDC · HC1)及500份二氯甲烷，30Γ反应24小时得到HC三C-PEG-叶酸。
[0049] (4)两亲性二元分子刷聚合物PHEMA-g-( TOEAEMA-r-PEG-叶酸)的合成
[0050] 按物质的量比，取1份P(HEMA-N3)、30份HC三C-PEG-叶酸、9份PDEAEMA-C三CH溶于 1000份二甲基甲酰胺(DMF)，再加入1份CuS〇4及2份抗坏血酸钠，30°C下反应24小时，得到两 亲性二元分子刷聚合物PHEMA-g-(roEAEMA-r-PEG-叶酸），MPEG、PDEAEMA侧链的接枝率分别 为 13%、2%〇
[0051 ] -种纳米胶囊，采用乳液自组装法制得，其制备方法包括以下步骤：
[0052] 取1份二亲性二元分子刷聚合物PHEMA-g-(PDEAEMA-r-PEG-叶酸）溶于10份N，N-二 甲基甲酰胺和1份苯甲酸苄酯混合液中，在常温机械搅拌l〇〇〇rpm下，将该聚合物溶液滴加 到100份pH = 9的水中，搅拌30分钟后，转移到透析袋中透析除去N，N-二甲基甲酰胺，获得稳 定酸敏性疏水侧链在内部，亲水性侧链在外层的水包油结构。pH响应值为6.5。
[0053] 实施例2
[0054] 原料和制备方法同实施例1，对苯甲酸苄酯的用量进行调整，探究苯甲酸苄酯的用 量对胶囊稳定性的影响，结果如表1所示。
[0055] 表1苯甲酸苄酯的用量对胶囊稳定性的影响
[0056]
[0057] 由表1可知，当苯甲酸苄酯大于某一值时，无法获得稳定的乳液。
[0058] 实施例3
[0059] 原料和制备方法同实施例1，对TOEAEMA的聚合度进行调整，探究PDEAEMA的聚合度 对胶囊尺寸的影响，结果如表2所示。
[0060] 表2PDEAEMA的聚合度对胶囊尺寸的影响
[0061]
[0062] 由表2可以看出，通过调节功PDEAEMA的聚合度，可制备不同尺寸的响应性的纳米 胶囊。
[0063] 实施例4
[0064] 原料和制备方法同实施例1，对酸敏性高分子侧链和亲水性高分子侧链质量比进 行调整，探究酸敏性高分子侧链和亲水性高分子侧链质量比对胶囊尺寸的影响，结果如表3 所示。
[0065] 表3酸敏性高分子侧链和亲水性高分子侧链质量比对胶囊尺寸的影响
[0066]
[0067] 由表3可以看出，聚合物刷疏/亲水侧链质量比不同，所获得的纳米胶囊尺寸也不 一样。
[0068] 实施例5
[0069] 原料和制备方法同实施例1，对酸敏性高分子侧链长度进行调整，探究酸敏性高分 子侧链聚合度对胶囊PH响应值的影响，结果如表4所示。
[0070] 表4酸敏性高分子侧链聚合度对胶囊PH响应值的影响
[0071]
[Ou/Z」 田衣4R」以有m，Ηυ?Α?ΜΑ來甘皮越入，収襲明胆俚越/J、。
[0073] 实施例6
[0074] 原料和制备方法同实施例1，分别采用叶酸修饰和非叶酸修饰的亲水性侧链，制备 得到靶向和非靶向胶囊，对比靶向和非靶向胶囊包载阿霉素(D0X)后，在肝癌细胞酸性环境 下的药物释放情况。如图1所示，用靶向胶囊包载的D0X，4h后，大量进入细胞核，而非靶向胶 囊包载的D0X，则只有少量进入细胞核。这表明，本专利制备得到的酸敏性靶向胶囊在肝癌 细胞酸性环境下具有很好的定点释放效果。
[0075] 实施例7
[0076] (1)P(HEMA-N3)主链的合成
[0077] 按物质的量比，取1份2-溴异丁酸单甲氧基乙酯引发剂、100份甲基丙烯酸羟乙酯 (HEMA)、100份甲醇、1份CuCl及1份2，2，-联吡啶，在氮气保护下50。。进行ATRP反应，得到聚 合度(DP)为 101 的 PHEMA。
[0078] 按物质的量比，取1份PHEMA、150份二溴异丁酰溴、1000份无水吡啶反应过夜，将产 物浓缩后直接沉淀于水中，得到P(HEMA-Br)。
[0079] 按物质的量比，取一份P(HEMA-Br)、三份NaN3和100份DMF，50 °C下反应48h，浓缩沉 淀于水中得到主链聚合物P (HEMA-N3)
[0080] (2)两种侧链的合成
[0081 ]亲水性高分子侧链的合成:按物质的量比，取1份聚乙二醇(Mn = 5000)、l份2-丙炔 基乙酸，4份4-二甲氨基吡啶(DMAP)、6份1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐 (EDC · HC1)及500份二氯甲烷，30Γ反应24小时，过柱纯化后得到H0-PEG-C三CH。
[0082]酸敏性高分子侧链的合成：按物质的量比，取1份三甲基硅炔丙基-2-溴异丁酯引 发剂、80份甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(DMAEMA)、500份甲醇、1份CuBr及1份N，N，N '，N '，N〃-五 甲