一种盐酸洛氟普啶的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体涉及盐酸洛氣普巧的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸洛氣普巧Gtevaprazan Hy化ochloride)，化学名为2-(4-氣苯胺）-4-(1-甲 基-1，2, 3, 4-四氨异哇晰-2-基）-5,6-二甲基嚼巧盐酸盐。1995年韩国公开了该化合物 具有优异的抗分泌活性，2007年盐酸洛氣普巧获韩国FDA批准用于治疗十二指肠溃瘍和胃 炎。由于该药是新一代可逆质子泉抑制剂，也是全球唯一上市的钟竞争性酸泉抑制剂，因此 备受关注。该药上市W来陆续有合成工艺路线的报道，到目前为止盐酸洛氣普巧合成工艺 路线主要有3种：
[0003] 方法一专利W09605177公开的方法，合成路线如下：
[0004]
[0005] W 2,4-二居基-5,6-二甲基嚼巧似为原料与；氯氧磯反应，生成2,4-二 氯-5,6-二甲基嚼巧（3)，然后与1-甲基-1,2, 3, 4-四氨异哇晰进行姪化反应，生成 2-氯-4- (1-甲基1，2, 3, 4-四氨异哇晰-2-基）-5,6-二甲基嚼巧（4)，最后再用4-氣苯胺 进行姪化反应、经盐酸成盐，得到盐酸洛氣普巧，由于该方法在3和1-甲基-1，2, 3, 4-四 氨异哇晰反应过程中存在位置选择性的问题，收率低，应用受到限制。
[0006] 方法二专利W09818784公开的方法，合成路线如下：
[0007]
123 W 4-氣苯胺为起始原料，先与氨基氯反应生成4-氣苯脈碳酸盐巧），然后与2-甲 基己醜己酸己醋成环，得4-居基-2- (4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧化），6再与H氯氧磯反 应得4-氯-2- (4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧（7)，7与1-甲基-1，2, 3, 4-四氨异哇晰反应 得洛氣普巧，最后用氯化氨成盐得最终产品盐酸洛氣普巧。 2
[000引方法立冲国新药杂志2013, 22(14)，1694-1696 ;合成路线如下： 3
[0011] W硝酸脈为起始原料，在甲醇钢存在下与2-甲基己醜己酸己醋进行环合，生成 2-氨基-4-居基-5, 6-二甲基嚼巧（8)，经H氯氧磯氯代，再与1-甲基-1，2, 3, 4-四氨异 哇晰反应生成2-氨基-4- (1-甲基-1，2, 3, 4-四氨异哇晰-2-基）-5, 6-二甲基嚼巧（10)， 最后与4-漠氣苯反应生成洛氣普巧，再通入氯化氨成盐得盐酸洛氣普巧，该工艺由于需要 蒸除H氯氧磯和己酸酢等工业化生产受到限制。
[0012] H种工艺路线相比较，专利W09818784公开的方法专属性更强。合成化学2008， 16 (4)，490-2 ;中国医药工业杂志2008, 39巧），321-324 ;广东药学院学报2009, 25似， 173-174等都是采用该工艺路线，并对其进行优化。但都存在各种不足，如制备4-居 基-2-(4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧化），W09818784和合成化学都是在DMF中回流反应， 反应毕，加入异丙醇，收率只有61. 4%。而中国医药工业杂志和广东药学院学报都是4-氣 苯脈碳酸盐先与甲醇钢或己醇钢反应，然后在化巧存在下与2-甲基己醜己酸己醋成环，反 应毕加入盐酸调抑=7,得产品6。制备4-氯-2-(4-氣苯胺）-5,6-二甲基嚼巧（7)， W09818784、合成化学和中国医药工业杂志都是将原料加入到DMF中，在80-85°C下滴加 H 氯氧磯，反应毕加入冰水，并用氨氧化钢调节抑=10 W上，由于产品中包裹大量的磯酸盐， 影响中间体的质量。在盐酸洛氣普巧的制备过程中，文献都是W己二醇和正了醇为溶剂，在 H己胺存在下130°C反应30小时左右，反应完毕加入丙丽，然后再加入水，揽拌2小时，过滤 得固体物，将固体物溶于二氯甲焼中，酸洗，碱洗，干燥，浓缩二氯甲焼层，残留物加入己醇 溶解，再通入氯化氨或加入盐酸成盐，合成工艺存在反应时间长，后处理繁琐等问题。
【发明内容】
[0013] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种易于产业化，收率高的盐酸洛氣普巧 的制备方法。
[0014] 本发明是通过W下技术方案实现的：
[0015] 本发明的特点是在4-居基-2-(4-氣苯胺）-5,6-二甲基嚼巧化）的制备过程中， 只需要将4-氣苯脈碳酸盐和2-甲基己醜己酸己醋在溶剂中加热脱水至原料反应完全即 得。
[0016] 本发明的特点是在4-氯-2-(4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧（7)的制备过程中，是 将4-居基-2-(4-氣苯胺）-5,6-二甲基嚼巧（6)与H氯氧磯在溶剂中加热至原料反应完 全即得。
[0017] 本发明的特点是在盐酸洛氣普巧的制备过程中，将4-氯-2-(4-氣苯胺）-5, 6-二 甲基嚼巧（7)和1-甲基-1，2, 3, 4-四氨异哇晰在碱或不加碱条件下在溶剂中加热至原料 反应完全即得。
[001引具体方法如下：
[0019] 本发明的一种盐酸洛氣普巧的制备方法，包括如下步骤：
[0020] (1) 4-居基-2- (4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧的制备；将4-氣苯脈碳酸盐和2-甲 基己醜己酸己醋加入到反应器中，加入溶剂，加入碱（或强碱盐）或不加碱加热回流脱水至 原料反应完全，降温，加入水揽拌，过滤，水洗，即得；
[0021 ] 似4-氯-2- (4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧的制备：将4-居基-2- (4-氣苯 胺）-5,6-二甲基嚼巧（6)与H氯氧磯在溶剂中加热回流至原料反应完全，冷却，加入水，直 接分液或用碱调节抑后再分液，水层用溶剂提取，合并有机层，有机层用水洗至中性，浓缩 有机层，即得；
[002引 做盐酸洛氣普巧的制备；4-氯-2-(4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧（7)和1-甲 基-1，2, 3, 4-四氨异哇晰或其盐酸盐在溶剂中加热至原料反应完全，加入己醇和盐酸，过 滤，即得盐酸洛氣普巧。
[0023] 或向4-氯-2-(4-氣苯胺）-5,6-二甲基嚼巧（7)和1-甲基-1,2, 3, 4-四氨异哇 晰中加入碱，在溶剂中加热反应，反应完成后，稍冷，向反应液中加入水和二氯甲焼，揽拌， 分出水层，水层用二氯甲焼提取，合并的二氯甲焼层用稀盐酸和水洗涂，浓缩二氯甲焼层， 残留物溶于己醇中，加入盐酸调抑=1，揽拌析晶，即得盐酸洛氣普巧。
[0024] 优选上述步骤（1)-(3)所述反应也可在有气体保护下进行，所述的气体为氮气或 氮气，优选为氮气。
[00巧]本发明步骤（1)优选加碱反应，具体为；其中4-氣苯脈碳酸盐、2-甲基己醜己酸 己醋及碱的摩尔投料比为1 ; 1-2 ;0-2,优选1 ;1. 2-1. 6:0. 5-1。
[0026] 本发明步骤（1)中还可W不加碱反应，具体为；其中4-氣苯脈碳酸盐与2-甲基己 醜己酸己醋的摩尔投料比为1:1-2,优选1:1. 2-1. 6。
[0027] 上述步骤（1)中所述碱或强碱盐包括但不限于氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化顿、氨 氧化裡、碳酸钢、碳酸钟、碳酸裡、甲醇钢和己醇钢的一种或一种W上，优选氨氧化钢和氨氧 化钟。
[0028] 上述步骤（1)中所述4-氣苯脈碳酸盐是4-氣苯脈碳酸盐（F-QftNHC (NHz) NH ? &0〇3) (1:1)或 4-氣苯脈碳酸盐（1:0. W (F-CsHa畑C (畑2) NH ? I/2H2CO3)，优选 4-氣苯 脈碳酸盐是4-氣苯脈碳酸盐（1:0. 5) (F-Qft畑C(NHz)NH ? I/2H2CO3)即4-氣苯脈碳酸盐 巧)。
[0029] 上述步骤（1)中所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、苯、氯苯和环己焼中的任意一种或 一种W上，优选甲苯。重量投料比为1:2-20,优选1:4-8。所述重量投料比是4-氣苯脈碳 酸盐与溶剂的重量比。
[0030] 上述步骤（2)所述4-居基-2-(4-氣苯胺）-5, 6-二甲基嚼巧（6)和H氯氧磯的 摩尔投料比为1:0. 5-2,优选1 ;0. 6-1. 0。
[0031] 上述步骤（2)反应中所述溶剂包括但不限于甲苯、二甲苯、苯、氯苯、环己焼、正己 焼和DMF(二甲基甲醜胺）一种或一种W上，优选甲苯或二甲苯。重量投料比为1:2-20,优 选1:3-8。所述的重量投料比是指4-居基-2-(4-氣苯胺）-5,6-二甲基嚼巧（6)与溶剂的 重量比。
[0032] 为使产品更容易分离，步骤（2)原料反应完全后，优选用碱调节抑后再分液。
[0033] 上述步骤（2)中所述的碱包括但不限于氨氧化钢、氨氧化钟、氨氧化顿中一种或 一种W上，优选氨氧化钢，用碱调pH,为1-10,优选2-7。
[0034] 本发明步骤似中还有一种情况，当加热反应中的溶剂是极性溶剂例如DMF时，