阿托莫西汀溶液的制作方法
【专利说明】阿托莫西订溶液
[0001] 本发明涉及阿托莫西汀的口服水溶液的形式的药物组合物，其中显著降低了阿托 莫西汀的强烈的苦味。该药物组合物特别用于给药至正在用阿托莫西汀治疗注意缺陷多动 障碍(ADHD)的儿童和青少年。
[0002] 在本发明中阿托莫西汀表示阿托莫西汀本身，其为(-)-N-甲基-3-苯基-3-(邻-甲 苯氧基)丙胺，或其药物上可接受的盐。在本发明中具体的盐为阿托莫西汀盐酸盐。
[0003] Gehlert等（（1993)Neuroscience Letters 157:203-206)讨论了阿托莫西汀作为 选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂的活性。如美国专利5,658,590中所公开的，阿托莫西汀 可以用于治疗儿童、青少年和成人的ADHD c3Eli Lilly and Company目前以名称Strattera β销售不同剂量强度的胶囊的形式的阿托莫西汀盐酸盐用于此目的。
[0004] 目前可得的阿托莫西汀盐酸盐固体剂型（其为胶囊)对于治疗目的是可接受的。然 而，该固体剂型和阿托莫西汀的强烈的苦味在患者中强加了严重的依从性(compliant)问 题，所述患者不能或不愿服用该化合物的目前的固体剂型。通常，该固体剂型对于幼儿和老 年患者吞咽是困难的。强烈的苦味使给药(尤其对于年轻患者)甚至更困难。尽管存在许多 抑制药物的某种不期望的味道的方法，但是由于不同药物的独特特性，没有能够解决该问 题的通用制剂。
[0005] 目前，没有对于阿托莫西汀的味道掩蔽口服溶液制剂的已报道的发展。Boehm等在 US 2005/0152974中提供了对于多种阿托莫西汀制剂，例如蜡、按压涂层(press-coat)、喷 撒剂(sprinkle )、咀嚼片、控释和液体剂量制剂的广泛覆盖。在本专利申请中公开的液体剂 量制剂是悬浮液，而不是均匀溶液。存在对开发阿托莫西汀的可口的溶液剂型，以降低或消 除其强烈的苦味，并且避免吞咽固体剂型如片剂和胶囊的困难的需要。
[0006] 使用甜味剂和调味剂以提高药物味道的技术是用于味道掩蔽的最广泛使用的方 法之一，尤其在儿科制剂如咀嚼片和液体制剂的情况下。然而，该方法对于高度苦味和高度 水溶性药物不是非常成功。参见例如Approaches of taste masking，Vishani等， International Journal of Pharmacy and Integrated Life Sciences, 2013年4月，第 1(5)卷，第48-61页。阿托莫西汀是公知的高度苦味和高度水溶性药物。此外，阿托莫西汀 具有长时间的苦味。因此，预期制备阿托莫西汀的可接受的可口的溶液剂型阿托莫西汀是 非常具有挑战性的。
[0007] 然而，本发明令人惊讶地提供了口服阿托莫西汀水溶液的药物组合物。该阿托莫 西汀水溶液提供了在儿科和儿童群体中尤其有用的依从性剂型。
[0008] 本发明提供了包含阿托莫西汀和水的口服水溶液的药物组合物。
[0009] 本发明提供了包含阿托莫西汀、水和调味剂的口服水溶液的药物组合物。
[0010] 本发明提供了包含阿托莫西汀、水、调味剂和甜味剂的口服水溶液的药物组合物。
[0011] 本发明提供了包含阿托莫西汀、水、调味剂和甜味剂的口服水溶液的药物组合物， 其中口服阿托莫西汀溶液的PH为2.0至6.0。
[0012] 本发明提供了包含阿托莫西汀、水、调味剂，g卩F-9999 PFC Artificial Raspberry CA Flavor和甜味剂的口服水溶液的药物组合物，其中口服阿托莫西汀溶液的 pH为2.0至6.0。
[0013] 本发明提供了包含阿托莫西汀、水、F-9999 PFC Artificial Raspberry CA Flavor和甜味剂的口服水溶液的药物组合物，其中口服阿托莫西汀溶液的pH为2.0至6.0， 并且F-9999 PFC Artificial Raspberry CA Flavor的浓度为1.0至30 mg/mL〇
[0014] 本发明提供了包含阿托莫西汀、水、苯甲酸钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸、山梨糖 醇、木糖醇、F-9999 PFC Artificial Raspberry CA Flavor和三氯鹿糖的口服水溶液的药 物组合物，其中口服阿托莫西汀溶液的pH为3.0至5.0。
[0015] 本发明提供了包含阿托莫西汀、水、苯甲酸钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸、山梨糖 醇、木糖醇、F-9999 PFC Artificial Raspberry CA Flavor和三氯鹿糖的口服水溶液的药 物组合物，其中口服阿托莫西汀溶液的更优选pH为3.7至4.3。
[0016] 本发明提供了包含阿托莫西汀、水、苯甲酸钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸、山梨糖 醇、木糖醇、F-9999 PFC Artificial Raspberry CA Flavor和三氯鹿糖的口服水溶液的药 物组合物，其中口服阿托莫西汀溶液的pH为3.7至4.3,并且阿托莫西汀的浓度为0.1至25 mg/mL〇
[0017] 本发明提供了包含阿托莫西汀、水、苯甲酸钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸、山梨糖 醇、木糖醇、F-9999 PFC Artificial Raspberry CA Flavor和三氯鹿糖的口服水溶液的药 物组合物，其中口服阿托莫西汀溶液的pH为3.7至4.3，并且阿托莫西汀的更优选浓度为1.0 至10.0 mg/mL。
[0018] 本发明提供了包含阿托莫西汀、水、苯甲酸钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸、山梨糖 醇、木糖醇、F-9999 PFC Artificial Raspberry CA Flavor和三氯鹿糖的口服水溶液的药 物组合物，其中口服阿托莫西汀溶液的pH为3.7至4.3，并且阿托莫西汀的最优选浓度为3.0 至6.0 mg/mL。
[0019 ]本发明提供了包含阿托莫西汀盐酸盐、水、苯甲酸钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸、 山梨糖醇、木糖醇、F-9999 PFC Artificial Raspberry CA Flavor和三氯鹿糖的口服水溶 液的药物组合物，其中口服阿托莫西汀溶液的pH为3.7至4.3，并且阿托莫西汀的最优选浓 度为3.0至6.0 mg/mL。
[0020] 本发明还提供了治疗患者的注意缺陷多动障碍的方法，其包括将有效量的阿托莫 西汀口服水溶液的药物组合物口服给药至需要这样的治疗的患者。
[0021] 本发明进一步提供了本文中描述的阿托莫西汀口服水溶液的药物组合物在制造 用于治疗注意缺陷多动障碍的药物中的用途。
[0022] 本发明还提供了制备口服水溶液的药物组合物的方法，其通过将阿托莫西汀、水、 苯甲酸钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸、山梨糖醇、木糖醇、F-9999 PFC Artificial Raspberry CA Flavor和三氯鹿糖组合，并且使pH保持在3.7至4.3以形成溶液。
[0023] 本发明还提供了制备口服水溶液的药物组合物的方法，其通过将阿托莫西汀盐酸 盐、水、苯甲酸钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸、山梨糖醇、木糖醇、F-9999 PFC Artificial Raspberry CA Flavor和三氯鹿糖组合，并且使pH保持在3.7至4.3以形成溶液。
[0024] 本发明还提供了制备口服水溶液的药物组合物的方法，其包括以下步骤： (a).将阿托莫西汀盐酸盐、苯甲酸钠和磷酸二氢钠二水合物添加至净化水，并且搅拌 直到形成溶液； (b) .将在净化水中稀释的磷酸添加至步骤(a)中形成的溶液，并且搅拌直到形成溶 液； (c) .将山梨糖醇添加至步骤(b)中形成的溶液，并且搅拌直到形成溶液； (d) .将木糖醇添加至步骤(c)中形成的溶液，并且搅拌直到形成溶液； (e) .将调味剂F-9999 PFC Artificial Raspberry CA Flavor添加至步骤(d)中形成 的溶液，并且搅拌直到形成溶液； (f) .将三氯蔗糖添加至步骤(e)中形成的溶液，并且搅拌直到形成溶液； (g) .用磷酸水溶液和/或氢氧化钠水溶液将步骤(f)中形成的溶液的pH调节至3.7至 4.3;和 (h) .将净化水添加至步骤(g)中形成的溶液以达到3.0至6.0 mg/mL的阿托莫西汀盐 酸盐浓度。
[0025] 本发明还提供了阿托莫西汀溶液的药物组合物，其通过包括以下步骤的方法制 备： (a) .将阿托莫西汀盐酸盐、苯甲酸钠和磷酸二氢钠二水合物添加至净化水，并且搅拌 直到形成溶液； (b) .将在净化水中稀释的磷酸添加至步骤(a)中形成的溶液，并且搅拌直到形成溶 液； (c) .将山梨糖醇添加至步骤(b)中形成的溶液，并且搅拌直到形成溶液； (d) .将木糖醇添加至步骤(c)中形成的溶液，并且搅拌直到形成溶液； (e) .将调味剂F-9999 PFC Artificial Raspberry CA Flavor添加至步骤(d)中形成 的溶液，并且搅拌直到形成溶液； (f) .将三氯蔗糖添加至步骤(e)中形成的溶液，并且搅拌直到形成溶液； (g) .用磷酸水溶液和/或氢氧化钠水溶液将步骤(f)中形成的溶液的pH调节至3.7至 4.3;和