制造含GNRH的凝胶的方法与流程

技术特征：

1.一种用于从药物产品的初级复合混合物批料制造含有促性腺激素释放激素的凝胶的方法，所述方法包括使用反向运动混合来进一步混合所述初级复合混合物批料的步骤。

2.权利要求1所述的方法，其中所述促性腺激素释放激素具有下式

或其溶剂化物、水合物，或药学上可接受的盐，其中

R¹和R²在各种情况下独立地为氢，或独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自任选被取代，或者R¹和R²和所连接的碳形成碳环或杂环；

R⁵为氢或烷基；以及

X为氢，或X选自烷基、环烷基、杂烷基、任选取代的亚烷基-甲酰胺和HNC(O)NR³R⁴，其中R³和R⁴在各种情况下独立地选自氢、烷基、杂烷基和卤代烷基。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述促性腺激素释放激素选自具有权利要求2所述式的化合物，其中

a) R¹为1H-吲哚-3-基-甲基，R²为氢，X为CH₂(CO)NH₂；R⁵为氢；并且R¹所连接的碳的构型为R；

b) R¹为氢，R²为氢，X为CH₂(CO)NH₂；并且R⁵为氢；

c) R¹为1H-1-苄基-咪唑-4-基-甲基，R²为氢，X为乙基；并且R⁵为氢；

d) R¹为2-甲基丙基，R²为氢，X为乙基；并且R⁵为氢；

e) R¹为2-萘基甲基，R²为氢，X为CH₂(CO)NH₂；并且R⁵为氢；

f) R¹为叔丁氧基甲基，R²为氢，X为乙基；R⁵为氢；并且R¹所连接的碳的构型为R；

g) R¹为苄基，R²为氢，X为CH₂(CO)NH₂；R⁵为氢；并且R¹所连接的碳的构型为R；

h) R¹为叔丁氧基甲基，R²为氢，X为HN(CO)NH₂；并且R⁵为氢；

i) R¹为1H-吲哚-3-基-甲基，R²为氢，X为乙基；并且R⁵为氢；

j) R¹为甲基，R²为氢，X为氢；R⁵为氢；并且R¹所连接的碳的构型为R；

k) R¹为1H-吲哚-3-基-甲基，R²为氢，X为乙基；R⁵为甲基；并且R¹所连接的碳的构型为R；

l) R¹为甲基，R²为氢，X为CH₂(CO)NH₂；R⁵为氢；并且R¹所连接的碳的构型为R；

m) R¹为4-氨基丁基，R²为氢，X为HN(CO)NH₂；R⁵为氢；并且R¹所连接的碳的构型为R；

n) R¹为甲基，R²为甲基，X为HN(CO)NH₂；并且R⁵为氢；以及

o) R¹为乙基，R²为氢，X为氢；R⁵为氢；并且R¹所连接的碳的构型为R。

4.权利要求1所述的方法，其中所述促性腺激素释放激素为曲普瑞林。

5.权利要求1所述的方法，其中所述激素为乙酸盐形式。

6.权利要求1所述的方法，其中所述混合物包含防腐剂，其中所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。

7.权利要求1所述的方法，其中所述混合物包含稳定剂，其中所述稳定剂为L-甲硫氨酸。

8.权利要求1所述的方法，其中所述混合物包含张度剂，其中所述张度剂为氯化钠。

9.权利要求1所述的方法，其中所述混合物包含缓冲剂，其中所述缓冲剂为柠檬酸钠-柠檬酸。

10.权利要求1所述的方法，其中胶凝剂为选自纤维素、葡聚糖和藻酸盐的多糖。

11.权利要求10所述的方法，其中所述胶凝剂为纤维素，并且所述纤维素为甲基纤维素。

12.权利要求11所述的方法，其中所述混合物包含约0.5重量%至约4.0重量%的甲基纤维素。

13.权利要求11所述的方法，其中所述混合物包含约1重量%至约1.4重量%的甲基纤维素。

14.权利要求12所述的方法，其中所述混合物包含约1.2重量%的甲基纤维素。

15.权利要求1所述的方法，其中所述混合物包含曲普瑞林、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、L-甲硫氨酸、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸和甲基纤维素。

16.权利要求15所述的方法，其中所述混合物包含约0.01%重量每体积的量的乙酸曲普瑞林，约0.09%重量每体积的量的对羟基苯甲酸甲酯，约0.01%重量每体积的量的对羟基苯甲酸丙酯，约0.91%重量每体积的量的氯化钠，约0.1%重量每体积的量的L-甲硫氨酸，约0.186%重量每体积的量的柠檬酸钠，约0.07%重量每体积的量的柠檬酸，和约1.2%重量每体积的量的甲基纤维素。

17.权利要求1所述的方法，其中所述混合物具有约5至约6的pH。

18.权利要求1所述的方法，其中所述促性腺激素释放激素为约50 μg/mL至约200 μg/mL的浓度。

19.权利要求1所述的方法，其中所述方法提供100 μg乙酸曲普瑞林每mL的浓度的乙酸曲普瑞林凝胶。

20.权利要求1所述的方法，其中所述甲基纤维素以提供约250 cP至约400 cP的粘度的量存在。

21.权利要求1所述的方法，所述方法包括使用反向运动混合将所述混合物混合约90分钟至约100分钟的时间。

22.权利要求1所述的方法，其中所述使用反向运动混合将所述混合物混合在约15 RPM下进行。

23.权利要求1所述的方法，其中所述使用反向运动混合将所述混合物混合在无源真空下进行。