1.本发明涉及作为因子xiia(fxiia)的抑制剂的酶抑制剂，和涉及这样的抑制剂的药物组合物和用途。
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：：2.本发明的化合物为因子xiia(fxiia)的抑制剂且因此具有多种可能的治疗应用，尤其用于治疗牵涉因子xiia抑制的疾病或病况。3.fxiia为丝氨酸蛋白酶(ec3.4.21.38)，其衍生自由f12基因表达的其酶原前体：因子xii(fxii)。单链fxii具有低水平的酰胺水解活性，其在与带负电表面相互作用之后增大，并已牵涉其活化(参见invanov等人,blood.2017年3月16日；129(11):1527-1537.doi:10.1182/blood-2016-10-744110)。fxii蛋白分解裂解成fxiia重链和轻链使催化活性显著增强。保留其完整重链的fxiia为αfxiia。保留其重链的小片段的fxiia为βfxiia。αfxiia和βfxiia的单独催化活性促进fxiia的活化和生物化学功能。f12基因的突变和多态性可改变fxii和fxiia的裂解。4.fxiia具有不同于许多其他丝氨酸蛋白酶的独特且特定的结构。举例而言，fxiia中的tyr99指向活性位点，从而部分地阻断s2囊袋且赋予其封闭特征。含有tyr99残基的其他丝氨酸蛋白酶(例如fxa、tpa和fixa)具有较敞开的s2囊袋。此外，在若干种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶中，p4囊袋内衬有负责p4驱动活性和对应抑制剂的选择性的“芳族盒”。然而，fxiia具有不完整的“芳族盒”，产生更敞开的p4囊袋。参见例如，“crystalstructuresoftherecombinantβ-factorxiiaproteasewithboundthr-argandpro-argsubstratemimetics”m.pathak等人,acta.cryst.2019,d75,1-14；“structuresofhumanplasmaβ-factorxiiacocrystallizedwithpotentinhibitors”adementiev等人,bloodadvances2018,2(5),549-558；“designofsmall-moleculeactive-siteinhibitorsofthes1afamilyproteasesasprocoagulantandanticoagulantdrugs”p.m.fischer,j.med.chem.,2018,61(9),3799-3822；“assessmentoftheproteininteractionbetweencoagulationfactorxiiandcorntrypsininhibitorbymoleculardockingandbiochemicalvalidation”b.k.hamad等人journalofthrombosisandhaemostasis,15:1818-1828。5.fxiia将血浆前激肽释放酶(pk)转化为血浆激肽释放酶(pka)，其提供fxii至fxiia的阳性反馈活化。fxii、pk和高分子量激肽原(hk)一起表示接触系统。接触系统经由多种机制活化，包括与带负电表面、带负电分子、未折叠蛋白质、人工表面、外来组织(例如生物学移植体，包括生物假体心瓣，和器官/组织移植体)、细菌和生物表面(包括内皮细胞和胞外基质)的相互作用，其介导接触系统组件的组装。另外，接触系统通过纤溶酶活化，并且fxi通过其他酶的裂解可以促进其活化。6.接触系统的活化引起激肽释放酶激肽系统(kks)、补体系统和内在凝固路径的活化(参见https://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway？map04610)。另外，fxiia的其他底物可以直接地以及经由pka(包括蛋白酶活化受体(par)、纤溶酶原和神经肽y(npy))间接地促成fxiia的生物活性。抑制fxiia可通过治疗与这些系统、路径、受体和激素相关的疾病和病况来提供临床益处。7.pka活化par2介导神经炎症且可能导致神经炎性病症，包括多发性硬化症(参见等人,procnatlacadsciusa.2019年1月2日；116(1):271-276.doi:10.1073/pnas.1810020116)。pka使血管平滑肌细胞上的par1和par2活化已牵涉到血管肥大和动脉粥样硬化(参见abdallah等人,jbiolchem.2010年11月5日；285(45):35206-15.doi:10.1074/jbc.m110.171769)。fxiia使纤溶酶原活化为纤溶酶促进纤维蛋白溶解(参见konings等人,thrombres.2015年8月；136(2):474-80.doi:10.1016/j.thromres.2015.06.028)。pka使npy以蛋白分解方式裂解且由此改变其对npy受体的结合(abid等人,jbiolchem.2009年9月11日；284(37):24715-24.doi:10.1074/jbc.m109.035253)。抑制fxiia可通过治疗由par信号传导、npy代谢和纤溶酶原活化引起的疾病和病况来提供临床益处。8.fxiia介导kks活化引起缓激肽(bk)产生，该缓激肽可介导例如血管性水肿、疼痛、炎症、血管通透性过高和血管舒张(参见kaplan等人,advimmunol.2014；121:41-89.doi:10.1016/b978-0-12-800100-4.00002-7；和hopp等人,jneuroinflammation.2017年2月20日；14(1):39.doi:10.1186/s12974-017-0815-8)。csl-312(一种抑制fxiia的抗体)当前在临床试验中用于防治性预防和治疗c1抑制因子缺乏性和正常c1抑制因子遗传性血管性水肿(hae)，该遗传性血管性水肿引起面部、手、喉、胃肠道和生殖器发生间歇性肿大(参见https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct03712228)。促进其活化为fxiia的fxii的突变已识别为hae的病因(参见等人,jclininvest.2015年8月3日；125(8):3132-46.doi:10.1172/jci77139；和demaat等人,jallergyclinimmunol.2016年11月；138(5):1414-1423.e9.doi:10.1016/j.jaci.2016.02.021)。由于fxiia介导pk生成pka，因此fxiia的抑制剂可以向bk介导的血管性水肿的所有形式(包括hae和非遗传性的缓激肽介导的血管性水肿(bk-aenh))提供保护作用。9.因此，“遗传性血管性水肿”可定义为以缓激肽介导的血管性水肿(例如重度肿大)的复发性发作为特征的任何病症，该血管性水肿由遗传的基因功能异常/缺陷/突变引起。当前存在三种已知类别的hae：(i)1型hae、(ii)2型hae和(iii)正常c1抑制因子hae(正常c1-inhhae)。然而，表征hae病因的工作持续进行，因此预期未来可以定义其他类型的hae。10.不希望受理论所束缚，认为1型hae由serping1基因中的突变引起，该突变导致血液中的c1抑制因子含量减少。不希望受理论所束缚，认为2型hae由serping1基因中的突变引起，该突变引起血液中的c1抑制因子功能异常。不希望受理论所束缚，正常c1-inhhae病因的定义不太明确且潜在的基因功能异常/缺陷/突变有时可能仍未知。已知正常c1-inhhae的病因与c1抑制因子的含量减少或功能异常无关(与1型和2型hae相比)。正常c1-inhhae可以通过查阅家族史且注意到血管性水肿已自上一代遗传来诊断(并且因此，其为遗传性血管性水肿)。正常c1-inhhae还可通过判定基因中存在除与c1抑制因子有关的那些之外的功能异常/缺陷/突变来诊断。举例而言，已报导纤溶酶原的功能异常/缺陷/突变可导致正常c1-inhhae(参见例如veronez等人,frontmed(lausanne).2019年2月21日；6:28.doi:10.3389/fmed.2019.00028；或recke等人,clintranslallergy.2019年2月14日；9:9.doi:10.1186/s13601-019-0247-x.)。还报导因子xii的功能异常/缺陷/突变可导致正常c1-inhhae(参见例如mans等人2014theassociationforthepublicationofthejournalofinternalmedicinejournalofinternalmedicine,2015,277；585-593；或maat等人jthrombhaemost.2019年1月；17(1):183-194.doi:10.1111/jth.14325)。11.然而，血管性水肿不一定为遗传的。实际上，另一类血管性水肿为缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(bk-aenh)，其并非由遗传的基因功能异常/缺陷/突变引起。通常，bk-aenh的潜在原因为未知的且/或未定义的。然而，bk-aenh的病征和症状类似于hae的病征和症状，不受理论束缚，认为这由于hae与bk-aenh之间共享缓激肽介导的路径。具体地，bk-aenh的特征在于复发性急性发作，其中体液聚积于血管外部，阻断血液或淋巴液的正常流动且引起组织(诸如手、足、肢体、面部、肠道、呼吸道或生殖器中的组织)快速肿大。12.bk-aenh的特定类型包括：具有正常c1抑制因子(ae-nc1inh)的非遗传性血管性水肿，其可为环境、激素或药物诱导的；获得性血管性水肿；过敏反应相关的血管性水肿；血管紧张素转化酶(ace)抑制剂诱导的血管性水肿；二肽基肽酶-4抑制剂诱导的血管性水肿；和tpa诱导的血管性水肿(组织纤溶酶原活化因子诱导的血管性水肿)。然而，这些因子和病况为何仅在相对较小比例的受试者中引起血管性水肿的原因是未知的。13.可能诱导ae-nc1inh的环境因素包括空气污染(kedarisetty等人,otolaryngolheadnecksurg.2019年4月30日:194599819846446.doi:10.1177/0194599819846446)和银纳米粒子，诸如用作医疗、生物医学和消费型产品中的抗菌组分的那些银纳米粒子(long等人,nanotoxicology.2016；10(4):501-11.doi:10.3109/17435390.2015.1088589)。14.各种公开案表明缓激肽与接触系统途径和bk-aenhs以及治疗的可能功效之间的关联，参见例如：bas等人(nengljmed2015；leibfriedandkovary.jpharmpract2017)；vandenelzen等人(clinicrevallergimmunol2018)；han等人(jci2002)。15.举例而言，bk介导的ae可由血栓溶解疗法引起。举例而言，tpa诱导的血管性水肿在各种公开案中论述为在急性卒中受害者的血栓溶解治疗之后潜在地危及生命的并发症(参见例如等人,blood.2017年4月20日；129(16):2280-2290.doi:10.1182/blood-2016-09-740670；等人,stroke.2019年6月11日:strokeaha119025260.doi:10.1161/strokeaha.119.025260；rathbun,oxfmedcasereports.2019年1月24日；2019(1):omy112.doi:10.1093/omcr/omy112；lekoubou等人,neurolres.2014年7月；36(7):687-94.doi:10.1179/1743132813y.0000000302；hill等人,neurology.2003年5月13日；60(9):1525-7)。16.stone等人(immunolallergyclinnortham.2017年8月；37(3):483-495.)报导某些药物可能引起血管性水肿。17.scott等人(currdiabetesrev.2018；14(4):327-333.doi:10.2174/1573399813666170214113856)报导二肽基肽酶-4抑制剂诱导的血管性水肿的病例。18.hermanrud等人(bmjcaserep.2017年1月10日；2017.pii:bcr2016217802)报导复发性血管性水肿与二肽基肽酶iv的药理学抑制相关并且还论述获得性血管性水肿与血管紧张素转化酶抑制剂(acei-aae)有关。kim等人(basicclinpharmacoltoxicol.2019年1月；124(1):115-122.doi:10.1111/bcpt.13097)报导血管紧张素ii受体阻断剂(arb)相关的血管性水肿。reichman等人(pharmacoepidemioldrugsaf.2017年10月；26(10):1190-1196.doi:10.1002/pds.4260)还报导服用ace抑制剂、arb抑制剂和β阻断剂的患者的血管性水肿风险。diestro等人(jstrokecerebrovascdis.2019年5月；28(5):e44-e45.doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.01.030)还报导某些血管性水肿与arb之间的可能相关性。19.giard等人(dermatology.2012；225(1):62-9.doi:10.1159/000340029)报导缓激肽介导的血管性水肿可通过雌激素避孕沉淀，故称为“雌激素相关血管性水肿”。20.接触系统介导的kks活化还牵涉到视网膜水肿和糖尿病性视网膜病变(参见liu等人,biolchem.2013年3月；394(3):319-28.doi:10.1515/hsz-2012-0316)。fxiia浓度在患有晚期糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿(dme)的患者的玻璃体液中增加(参见gao等人,natmed.2007年2月；13(2):181-8.epub2007年1月28日和gao等人,jproteomeres.2008年6月；7(6):2516-25.doi:10.1021/pr800112g)。fxiia已经牵涉到介导非血管内皮生长因子(vegf)依赖型dme(参见kita等人,diabetes.2015年10月；64(10):3588-99.doi:10.2337/db15-0317)和vegf介导的dme(参见clermont等人,investophthalmolvissci.2016年5月1日；57(6):2390-9.doi:10.1167/iovs.15-18272)两者。fxii缺乏可防止vegf诱导小鼠视网膜水肿(clermont等人,arvotalk2019)。因此，已提出fxiia抑制将针对糖尿病性视网膜病变和由视网膜血管通透性过高引起的视网膜水肿(包括dme、视网膜静脉栓塞、年龄相关的黄斑变性(amd))提供治疗效果。21.如上所指出，接触系统可通过与细菌相互作用活化，并且因此，fxiia已牵涉治疗败血症和细菌性败血症(参见morrison等人,jexpmed.1974sep1；140(3):797-811)。因此，fxiia抑制剂可以在治疗败血症、细菌性败血症和弥散性血管内凝血(dic)中提供治疗益处。22.fxiia介导的kks活化和bk产生已牵涉到神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病(alzheimer′sdisease)、多发性硬化、癫痫和偏头痛(参见zamolodchikov等人,procnatlacadsciusa.2015年5月31日；112(13):4068-73.doi:10.1073/pnas.1423764112；等人,jneurochem.2019年8月；150(3):296-311.doi:10.1111/jnc.14793；等人,natcommun.2016年5月18日；7:11626.doi:10.1038/ncomms11626；和https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct03108469)。因此，fxiia抑制剂可以在减少这些神经退行性疾病的进展和临床症状方面提供治疗益处。23.fxiia还已牵涉到过敏反应(参见bender等人,frontimmunol.2017年9月15；8:1115.doi:10.3389/fimmu.2017.01115；和sala-cunill等人,jallergyclinimmunol.2015年4月；135(4):1031-43.e6.doi:10.1016/j.jaci.2014.07.057)。因此，fxiia抑制剂可以在减少过敏反应的临床严重度和发病率方面提供治疗益处。24.fxiia的凝血作用在50年前已经识别出且已广泛地记载于利用生物化学、药理学、遗传学和分子研究的出版物中(参见davie等人,science.1964年9月18日；145(3638):1310-2)。fxiia介导的因子xi(fxi)活化触发内在的凝血路径。另外，fxiia可以fxi非依赖性方式增强凝血(参见radcliffe等人,blood.1977年10月；50(4):611-7；和puy等人,jthrombhaemost.2013年7月11(7):1341-52.doi:10.1111/jth.12295)。对人类与实验动物模型的研究已证明，fxii缺乏使活化部分凝血酶原时间(aptt)延长而对止血无不利影响(参见renné等人,jexpmed.2005年7月18日；202(2):271-81；和等人,frontmed(lausanne).2017年7月31日；4:121.doi:10.3389/fmed.2017.00121)。fxiia的药理学抑制还延长aptt而不会增加出血(参见worm等人,anntranslmed.2015年10月；3(17):247.doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2015.09.07)。这些数据表明，抑制fxiia可以提供针对血栓的治疗效果而不抑制出血。因此，fxiia抑制剂可用于治疗广范围的血栓前病况，包括静脉血栓栓塞(vte)；癌症相关的血栓；机械和生物性人工心脏瓣膜、导管、体外膜式氧合(ecmo)、左心室辅助装置(lvad)、透析、心肺分流术(cpb)引起的并发症；镰状细胞疾病、关节成形术、tpa诱导的血栓、佩吉特-施罗特综合征(paget-schroettersyndrome)和布德-查理综合征(budd-charisyndrome)。fxiia抑制剂可以用于治疗和/或预防血栓、水肿和与这些病况相关的炎症。25.与血液接触的医学装置的表面可能引起血栓。fxiia抑制剂还可通过降低与血液接触的装置使血液凝结的倾向而用于治疗或预防血栓栓塞。与血液接触的装置的实例包括血管移植物、支架、留置导管、外部导管、整形外科假体、心脏假体和体外循环系统。26.临床前研究已展示，fxiia已展示导致卒中且在缺血性卒中与出血性事故之后导致其并发症(参见barbieri等人,jpharmacolexpther.2017年5月；360(3):466-475.doi:10.1124/jpet.116.238493；krupka等人,plosone.2016年1月27日；11(1):e0146783.doi:10.1371/journal.pone.0146783；leung等人,translstrokeres.2012年9月；3(3):381-9.doi:10.1007/s12975-012-0186-5；等人,blood.2017年4月20日；129(16):2280-2290.doi:10.1182/blood-2016-09-740670；和liu等人,natmed.2011feb；17(2):206-10.doi:10.1038/nm.2295)。因此，fxiia抑制可改善卒中患者的治疗的临床神经学结果。27.fxii缺乏已展示减少apoe-/-小鼠中的动脉粥样硬化病灶的形成(didiasova等人,cellsignal.2018年11月；51:257-265.doi:10.1016/j.cellsig.2018.08.006)。因此，fxiia抑制剂可用于治疗动脉粥样硬化。28.fxiia已展示直接或经由pka间接地活化补体系统(ghebrehiwe等人,immunolrev.2016年11月；274(1):281-289.doi:10.1111/imr.12469)。bk使视网膜中的补体c3增加，并且补体c3的玻璃体增加与dme相关(murugesan等人,expeyeres.2019年7月24日；186:107744.doi:10.1016/j.exer.2019.107744)。fxiia与pka均活化补体系统(参见irmscher等人,jinnateimmun.2018；10(2):94-105.doi:10.1159/000484257；和ghebrehiwet等人,jexpmed.1981年5月1日；153(3):665-76)。29.称为fxiia抑制剂的化合物已由rao等人(“factorxiiainhibitors”wo2018/093695)，hicks等人(“factorxiiainhibitors”wo2018/093716)，breslow等人(“aminotriazoleimmunomodulatorsfortreatingautoimmunediseases”wo2017/123518)和ponda等人(“aminacylindazoleimmunomodulatorsfortreatmentofautoimmunediseases”wo2017/205296和“pyranopyrazoleandpyrazolopyridineimmunomodulatorsfortreatmentofautoimmunediseases”wo2019/108565)描述。fxii/fxiia抑制剂据称已由nolte等人描述(“factorxiiinhibitorsfortheadministrationwithmedicalprocedurescomprisingcontactwithartificialsurfaces”wo2012/120128)。30.然而，仍需要研发新颖fxiia抑制剂，其将具有治疗广泛范围的病症的实用性，特别是血管性水肿；hae，包括：(i)1型hae，(ii)2型hae和(iii)正常c1抑制因子hae(正常c1-inhhae)；bk-aenh，包括ae-nc1inh、ace和tpa诱导的血管性水肿；血管通透性过高，卒中，包括缺血性卒中和出血性事故；视网膜水肿；糖尿病性视网膜病变；dme；视网膜静脉栓塞；amd；神经炎症；神经炎性/神经退行性病症，诸如多发性硬化(ms)；其他神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、癫痫和偏头痛；败血症；细菌性败血症；炎症；过敏反应；血栓；医学装置与血液接触而使血液凝结的倾向增加所引起的血栓栓塞；血栓前病况，包括弥散性血管内凝血(dic)、静脉血栓栓塞(vte)、癌症相关血栓、机械和生物性人工心脏瓣膜引起的并发症、导管引起的并发症、ecmo引起的并发症、lvad引起的并发症、透析引起的并发症、cpb引起的并发症、镰状细胞疾病、关节成形术、tpa诱导的血栓、佩吉特-施罗特综合征和布德-查理综合征；和动脉粥样硬化。特别地，仍需要研发新颖fxiia抑制剂。技术实现要素：31.本发明涉及一系列胺衍生物，其为因子xiia(fxiia)抑制剂。本发明的化合物潜在地可用于治疗牵涉因子xiia抑制的疾病或病况。本发明进一步涉及抑制剂的药物组合物、组合物作为治疗剂的用途和使用这些组合物进行治疗的方法。32.本发明提供一种式(i)的化合物，[0033][0034]其中：[0035]w、x、y和z独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环选自苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪；[0036]r1、r4和r5独立地不存在或独立地选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15；[0037]当x为c时，r2和r3中的一者为-l-v-r13，并且r2和r3中的另一者选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15；或[0038]当x为n时，r2为-l-v-r13，并且r3不存在；[0039]r6、r7、r8、r9和r10独立地选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15；[0040]l选自键、亚烷基和-c(o)-；[0041]v不存在，或选自o和nr12；[0042]r12选自h和烷基b；[0043]r13为(ch2)0-3(杂环基)；[0044]烷基为具有至多4个碳原子(c1-c4)的直链饱和烃或3或4个碳原子(c3-c4)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：(c1-c3)烷氧基、-oh、-cn、-nr14r15、-nhcoch3、卤素、-coor12和-conr14r15；[0045]烷基b为具有至多4个碳原子(c1-c4)的直链饱和烃或3或4个碳原子(c3-c4)的支链饱和烃；烷基b可任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：-oh、-cn、-nhcoch3和卤素；[0046]亚烷基为具有1至4个碳原子(c1-c4)的二价直链饱和烃或具有3至4个碳原子(c3-c4)的支链二价饱和烃；[0047]烷氧基为1至3个碳原子(c1-c3)的直链的o-连接的烃或3至4个碳原子(c3-c4)的支链的o-连接的烃；烷氧基可任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：-oh、-cn、-cf3、-n(r12)2和氟；[0048]卤素为f、cl、br或i；[0049]杂环基为4、5或6元含碳非芳环，其含有一个或两个选自n、nr16和o的环成员；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、氧代、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15；[0050]r14和r15独立地选自h和烷基b；[0051]r16选自h和烷基；[0052]及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物。[0053]已研发出作为fxiia抑制剂的本发明的化合物。如上文所提及，fxiia具有独特且特定的结合位点且需要小分子fxiia抑制剂。[0054]本发明还提供如本文所定义的化合物的前药或其药用盐和/或溶剂化物。[0055]本发明还提供如本文所定义的化合物的n-氧化物，或其前药或药用盐和/或溶剂化物。[0056]应理解，本发明的某些化合物可以溶剂化(例如水合)和非溶剂化形式存在。应理解，本发明涵盖所有这样的溶剂化形式。[0057]应理解，“其药用盐和/或溶剂化物”意指“其药用盐”、“其药用溶剂化物”和“其药用盐的溶剂化物”。[0058]应理解，取代基可以根据其游离非键结结构(例如哌啶)或根据其键结结构(例如哌啶基)命名。不旨在存在差异。[0059]应理解，本发明的化合物包含数种取代基。当这些取代基中的任一者在本文中更具体地定义时，除非另外陈述，否则也应用对于上文所述的这些基团的取代基/任选的取代基。举例而言，r13可为-(ch2)0-3杂环基，其更具体地可为哌啶基。在此情况下，哌啶基可任选地经与“杂环基”相同的方式取代。[0060]应理解，“亚烷基”具有两个自由价数，即其为二价的，意指其能够键结两次。举例而言，当a”上的两个邻近环原子由亚烷基连接以形成环戊烷时，亚烷基将为-ch2ch2ch2-。[0061]应理解，当任何变量(例如烷基)出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其他每次出现。[0062]应理解，取代基和变量的组合仅在这样的组合产生稳定化合物的情况下为容许的。[0063]如本文所使用，术语“缓激肽介导的血管性水肿”意指遗传性血管性水肿和任何非遗传性的缓激肽介导的血管性水肿。举例而言，“缓激肽介导的血管性水肿”涵盖遗传性血管性水肿和未知源的急性的缓激肽介导的血管性水肿。[0064]如本文中所使用，术语“遗传性血管性水肿”意指由遗传的基因功能异常、缺陷或突变所引起的任何缓激肽介导的血管性水肿。因此，术语“hae”至少包括1型hae、2型hae和正常c1抑制因子hae(正常c1-inhhae)。[0065]本发明还由随附编号实施方案描述。[0066]如上文所提及，在式(i)中，w、x、y和z独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环选自苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。[0067]w、x、y和z可独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环选自苯、吡啶和吡嗪。[0068]特别地，w、x、y和z可各自独立地为c，使得含有w、x、y和z的环为苯。[0069]备选地，w、x、y和z独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环为吡啶。[0070]备选地，w、x、y和z独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环为哒嗪。[0071]备选地，w、x、y和z独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环为嘧啶。[0072]备选地，w、x、y和z独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环为吡嗪。[0073]备选地，w、x、y和z独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环为三嗪。[0074]当w为n时，r1不存在。[0075]当x为n时，r3不存在。[0076]当y为n时，r4不存在。[0077]当z为n时，r5不存在。[0078]结合针对上文所述的w、x、y和z的可能选项，r1、r4和r5独立地不存在或独立地选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15。[0079]如上文所述，当w为n时，r1不存在。备选地，当w为c时，r1可选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15。[0080]r1可为h。备选地，r1可为烷基，特别是甲基或乙基。备选地，r1可为烷氧基，特别是甲氧基。备选地，r1可为-oh。备选地，r1可为-cf3。备选地，r1可为-cn。备选地，r1可为卤素，特别是cl或f。备选地，r1可为-coor12。备选地，r1可为-conr14r15，特别是-conh2。[0081]如上文所述，当y为n时，r4不存在。备选地，当y为c时，r4可选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15。[0082]r4可为h。备选地，r4可为烷基，特别是甲基或乙基。备选地，r4可为烷氧基，特别是甲氧基。备选地，r4可为-oh。备选地，r4可为-cf3。备选地，r4可为-cn。备选地，r4可为卤素，特别是cl或f。备选地，r4可为-coor12。备选地，r4可为-conr14r15，特别是-conh2。[0083]如上文所述，当z为n时，r4不存在。备选地，当z为c时，r5可选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15。[0084]r5可为h。备选地，r5可为烷基，特别是甲基或乙基。备选地，r5可为烷氧基，特别是甲氧基。备选地，r5可为-oh。备选地，r5可为-cf3。备选地，r5可为-cn。备选地，r5可为卤素，特别是cl或f。备选地，r5可为-coor12。备选地，r5可为-conr14r15，特别是-conh2。[0085]优选地，r1、r4和r5独立地不存在或为h。[0086]结合上文关于w、x、y、z、r1、r4和r5的定义，当x为c时，r2和r3中的一者为-l-v-r13，并且r2和r3中的另一者选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15；或当x为n时，r2为-l-v-r13且r3不存在。[0087]在一个实施方案中，x为c，r2选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15，并且r3为-l-v-r13。在这样的实施方案中，r2可为h或烷基，特别是甲基或乙基。优选地，r2为h。[0088]备选地，x为c，r2为-l-v-r13且r3选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15，并且r3为-l-v-r13。在这样的实施方案中，r3可为h或烷基，特别是甲基或乙基。优选地，r2为h。[0089]优选地，当x为c时，r2选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15，并且r3为-l-v-r13。在这样的优选实施方案中，r2优选地为h。[0090]在基团-l-v-r13中，l选自键、亚烷基和-c(o)-；v不存在或选自o和nr12，其中r12选自h和烷基b；且r13为(ch2)0-3(杂环基)。[0091]优选地，l为键或亚甲基。[0092]优选地，v不存在或为o。[0093]r13为(ch2)0-3(杂环基)，优选地ch2(杂环基)或-(杂环基)。[0094]优选的杂环基包括6元含碳非芳环，其含有一个或两个选自n、nr16和o的环成员；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、氧代、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15。优选地，杂环基为哌啶基，即含有一个nr16的6元含碳非芳族。优选地，r16为ch3。[0095]在一些实施方案中，l为键，v为o且r13为ch2(杂环基)，其中杂环基可如上文所定义经取代，优选地其中杂环基为含有nr16的6元含碳非芳环，其中r16为烷基，优选地甲基。特别地，优选的是r13上的杂环基为哌啶基，其可任选地如杂环基的方式经取代，优选地其中哌啶基的n原子经烷基、优选地甲基取代。[0096]在备选实施方案中，l为键，v为o且r13为杂环基，其中杂环基可如上文所定义经取代，优选地其中杂环基为含有nr16的6元含碳非芳环，其中r16为烷基，优选地甲基。特别地，优选的是r13上的杂环基为哌啶基，其可任选地如杂环基的方式经取代，优选地其中哌啶基的n原子经烷基、优选地甲基取代。[0097]在其他实施方案中，l为亚烷基，优选地亚甲基，v为o且r13为杂环基，其中杂环基可如上文所定义经取代，优选地其中杂环基为含有nr16的6元含碳非芳环，其中r16为烷基，优选地甲基。特别地，优选的是r13上的杂环基为哌啶基，其可任选地如杂环基的方式经取代，优选地其中哌啶基的n原子经烷基、优选地甲基取代。[0098]如上文所述，r6、r7、r8、r9和r10独立地选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15。[0099]优选地，r6、r7、r8、r9和r10独立地选自h和烷基，优选地h。[0100]在一个实施方案中，r6、r7、r8、r9和r10全部相同且皆为h。[0101]r14和r15独立地选自h和烷基b。r14和r15可相同或不同。在一个实施方案中，r14和r15相同且为h。[0102]r16选自h和烷基。优选地，r16为烷基，特别是-ch3。[0103]w、x、y和z可独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环选自苯、吡啶和吡嗪；r1、r4和r5独立地不存在或为h；x为c；r2选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15，优选地h或烷基，更优选地h；r3为-l-v-r13，其中l为键，v为o且r13为ch2(杂环基)，其中杂环基可如上文所定义经取代，优选地其中杂环基为含有nr16的6元含碳非芳环，其中r16为烷基，优选地甲基；且其中r6、r7、r8、r9和r10全部相同且皆为h。特别地，优选的是r13上的杂环基为哌啶基，其可任选地如杂环基的方式经取代，优选地其中哌啶基的n原子经烷基、优选地甲基取代。[0104]w、x、y和z可独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环选自苯、吡啶和吡嗪；r1、r4和r5独立地不存在或为h；x为c；r2选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15，优选地h或烷基，优选地h；r3为-l-v-r13，其中l为键，v为o且r13为杂环基，其中杂环基可如上文所定义经取代，优选地其中杂环基为含有nr16的6元含碳非芳环，其中r16为烷基，优选地甲基；且其中r6、r7、r8、r9和r10全部相同且皆为h。特别地，优选的是r13上的杂环基为哌啶基，其可任选地如杂环基的方式经取代，优选地其中哌啶基的n原子经烷基、优选地甲基取代。[0105]w、x、y和z可独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环选自苯、吡啶和吡嗪；r1、r4和r5独立地不存在或为h；x为c；r2选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15，优选地h或烷基，优选地h；且r3为-l-v-r13，其中l为亚烷基，优选地亚甲基，v为o且r13为杂环基，其中杂环基可如上文所定义经取代，优选地其中杂环基为含有nr16的6元含碳非芳环，其中r16为烷基，优选地甲基；且其中r6、r7、r8、r9和r10全部相同且皆为h。特别地，优选的是r13上的杂环基为哌啶基，其可任选地如杂环基的方式经取代，优选地其中哌啶基的n原子经烷基、优选地甲基取代。[0106]优选地，w、x、y和z可独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环选自苯；r1、r4和r5皆为h；x为c；r2选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15，优选地h或烷基，优选地h；和r3为-l-v-r13，其中l为键，v为o且r13为杂环基，其中杂环基可如上文所定义经取代，优选地其中杂环基为含有nr16的6元含碳非芳环，其中r16为烷基，优选地甲基；且其中r6、r7、r8、r9和r10全部相同且皆为h。特别地，优选的是r13上的杂环基为哌啶基，其可任选地如杂环基的方式经取代，优选地其中哌啶基的n原子经烷基、优选地甲基取代。[0107]优选地，w、x、y和z可独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环为吡啶；r1、r4和r5独立地不存在或为h；x为c；r2选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15，优选地h或烷基，优选地h；r3为-l-v-r13，其中l为键，v为o且r13为杂环基，其中杂环基可如上文所定义经取代，优选地其中杂环基为含有nr16的6元含碳非芳环，其中r16为烷基，优选地甲基；且其中r6、r7、r8、r9和r10全部相同且皆为h。特别地，优选的是r13上的杂环基为哌啶基，其可任选地如杂环基的方式经取代，优选地其中哌啶基的n原子经烷基、优选地甲基取代。[0108]优选地，w、x、y和z可独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环为吡啶；r1、r4和r5独立地不存在或为h；x为c；r2选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15，优选地h或烷基，优选地h；r3为-l-v-r13，其中l为亚烷基，优选地亚甲基，v为o且r13为杂环基，其中杂环基可如上文所定义经取代，优选地其中杂环基为含有nr16的6元含碳非芳环，其中r16为烷基，优选地甲基；且其中r6、r7、r8、r9和r10全部相同且皆为h。特定言的，优选地r13上的杂环基为哌啶基，其可任选地如杂环基的方式经取代，优选地其中哌啶基的n原子经烷基，优选地甲基取代。[0109]优选地，w、x、y和z可独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环为吡啶；r1、r4和r5独立地不存在或为h；x为c；r2选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15，优选地h或烷基，优选地h；r3为-l-v-r13，其中l为键，v为o且r13为ch2(杂环基)，其中杂环基可如上文所定义经取代，优选地其中杂环基为含有nr16的6元含碳非芳环，其中r16为烷基，优选地甲基；且其中r6、r7、r8、r9和r10全部相同且皆为h。特别地，优选的是r13上的杂环基为哌啶基，其可任选地如杂环基的方式经取代，优选地其中哌啶基的n原子经烷基、优选地甲基取代。[0110]优选地，w、x、y和z可独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环为吡啶；r1、r4和r5独立地不存在或为h；x为c；r3选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15，优选地h或烷基，优选地h；r2为-l-v-r13，其中l为键，v为o且r13为杂环基，其中杂环基可如上文所定义经取代，优选地其中杂环基为含有nr16的6元含碳非芳环，其中r16为烷基，优选地甲基；且其中r6、r7、r8、r9和r10全部相同且皆为h。特别地，优选的是r13上的杂环基为哌啶基，其可任选地如杂环基的方式经取代，优选地其中哌啶基的n原子经烷基、优选地甲基取代。[0111]优选地，w、x、y和z可独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环为吡嗪；r1、r4和r5独立地不存在或为h；x为c；r2选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15，优选地h或烷基，更优选地h；r3为-l-v-r13，其中l为键，v为o且r13为ch2(杂环基)，其中杂环基可如上文所定义经取代，优选地其中杂环基为含有nr16的6元含碳非芳环，其中r16为烷基，优选地甲基；且其中r6、r7、r8、r9和r10全部相同且皆为h。特别地，优选的是r13上的杂环基为哌啶基，其可任选地如杂环基的方式经取代，优选地其中哌啶基的n原子经烷基、优选地甲基取代。[0112]优选地，w、x、y和z可独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环为吡嗪；r1、r4和r5独立地不存在或为h；x为c；r2选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15，优选地h或烷基，优选地h；r3为-l-v-r13，其中l为键，v为o且r13为杂环基，其中杂环基可如上文所定义经取代，优选地其中杂环基为含有nr16的6元含碳非芳环，其中r16为烷基，优选地甲基；且其中r6、r7、r8、r9和r10全部相同且皆为h。特别地，优选的是r13上的杂环基为哌啶基，其可任选地如杂环基的方式经取代，优选地其中哌啶基的n原子经烷基、优选地甲基取代。[0113]本发明还涵盖(但不限于)下表1或表2中的化合物及其药用盐和/或溶剂化物。[0114]本发明的化合物可选自表1，及其药用盐和/或溶剂化物。[0115]本发明的化合物可选自表2，及其药用盐和/或溶剂化物。[0116]表1[0117][0118][0119][0120][0121][0122][0123]表2[0124][0125][0126][0127][0128][0129]优选地，式(i)的化合物为选自以下各项的化合物：[0130][0130]及[0131]及其药用盐和/或溶剂化物。[0132]本发明的化合物可选自实施例18.03、18.04、18.05、18.08、18.1、18.11、18.12、18.15、18.17、18.18、18.202、18.01、18.06、18.07、18.14、18.206、18.209、18.21、18.211和18.212；及其药用盐和/或溶剂化物。[0133]优选地，本发明的化合物可选自实施例18.03、18.04、18.05、18.08、18.1、18.11、18.12、18.15、18.17、18.18和18.202；及其药用盐和/或溶剂化物。[0134]治疗性应用[0135]如上文所提及，本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)和包含所述化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的药物组合物为fxiia抑制剂。因此，它们可用于治疗以fxiia为致病因子的疾病病况。[0136]因此，本发明提供一种本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或包含本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的药物组合物，其用于医药中。[0137]本发明还提供本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或包含本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的药物组合物的用途，其用于制造用于治疗或预防牵涉fxiia活性的疾病或病况的药物。[0138]本发明还提供一种治疗牵涉fxiia活性的疾病或病况的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或包含本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的药物组合物。[0139]如上文所论述，fxiia可介导血浆前激肽释放酶(prekallikrein)转化为血浆激肽释放酶(kallikrein)。血浆激肽释放酶接着可引起高分子量激肽原(kininogen)裂解而产生缓激肽，该缓激肽为强发炎激素。抑制fxiia具有潜力抑制(或甚至阻止)血浆激肽释放酶产生。因此，牵涉fxiia活性的疾病或病况可为缓激肽介导的血管性水肿。[0140]缓激肽介导的血管性水肿可为非遗传性的。举例而言，非遗传性的缓激肽介导的血管性水肿可选自出现正常c1抑制因子(ae-nc1inh)的非遗传性血管性水肿，其可为环境、激素或药物诱导的；获得性血管性水肿；过敏反应相关的血管性水肿；血管紧张素转化酶(ace或ace)抑制因子诱导的血管性水肿；二肽基肽酶-4抑制因子诱导的血管性水肿；和tpa诱导的血管性水肿(组织纤溶酶原活化因子诱导的血管性水肿)。[0141]备选地且优选地，缓激肽介导的血管性水肿可为遗传性血管性水肿(hae)，其为由遗传的功能异常/缺陷/突变造成的血管性水肿。可用根据本发明的化合物治疗的hae类型包括1型hae、2型hae和正常c1抑制因子hae(正常c1inhhae)。[0142]牵涉fxiia活性的疾病或病况可选自血管通透性过高、卒中(包括缺血性卒中和出血性事故)；视网膜水肿；糖尿病性视网膜病变；dme；视网膜静脉栓塞；和amd。这些病况还可为缓激肽介导的。[0143]如上文所论述，fxiia可以活化fxia而引起凝血级联。血栓病症与此级联相关。因此，牵涉fxiia活性的疾病或病况可为血栓性病症。更具体地，血栓性病症可为血栓；医学装置与血液接触而使血液凝结的倾向增加所引起的血栓栓塞；血栓前病况，诸如弥散性血管内凝血(dic)、静脉血栓栓塞(vte)、癌症相关血栓、机械和生物性人工心脏瓣膜引起的并发症、导管引起的并发症、ecmo引起的并发症、lvad引起的并发症、透析引起的并发症、cpb引起的并发症、镰状细胞疾病、关节成形术、tpa诱导的血栓、佩吉特-施罗特综合征和布德-查理综合征；和动脉粥样硬化。[0144]与血液接触的医学装置的表面可能引起血栓。可将本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)和药物组合物涂布于装置的与血液接触的表面上以缓和装置引起血栓的风险。举例而言，其可以降低这些装置使血液凝结且因此引起血栓的倾向。与血液接触的装置的实例包括血管移植物、支架、留置导管、外部导管、整形外科假体、心脏假体和体外循环系统。[0145]fxiia为致病因子的其他疾病病况包括：神经炎症；神经炎性/神经退行性病症，诸如多发性硬化症(ms)；其他神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、癫痫和偏头痛；败血症；细菌性败血症；炎症；血管通透性过高；和过敏反应。[0146]组合疗法[0147]本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)可与其他治疗剂组合施用。适合的组合疗法包括本发明的任何化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)与一种或多种药剂的组合，所述药剂选自抑制血小板源生长因子(pdgf)、内皮生长因子(vegf)、整合素α5β1、类固醇、抑制fxiia的其他药剂和其他炎症抑制剂。[0148]可与本发明的化合物组合的治疗剂的一些特定实例包括ep2281885a中和s.patel于retina,2009年6月；29(增刊6):s45-8中所公开的那些治疗剂。[0149]其他适合的组合疗法包括本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)与一种或多种药剂的组合，所述药剂选自治疗hae(如本文通常所定义)的药剂，例如缓激肽b2拮抗剂，诸如艾替班特(icatibant)血浆激肽释放酶抑制剂，诸如艾卡拉肽(ecallantide)和那纳德单抗(lanadelumab)或c1酯酶抑制剂，诸如和和和[0150]其他适合的组合疗法包括本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)与一种或多种药剂的组合，所述药剂选自作为抗血栓剂(如上文所概述)的药剂，例如其他因子xiia抑制剂、凝血酶受体拮抗剂、凝血酶抑制剂、因子viia抑制剂、因子xa抑制剂、因子xia抑制剂、因子ixa抑制剂、二磷酸腺苷抗血小板药剂(例如p2y12拮抗剂)、纤维蛋白原受体拮抗剂(例如治疗或预防不稳定心绞痛或在血管成形术和再狭窄之后预防再闭塞)和阿司匹林(aspirin))和血小板凝集抑制剂。[0151]当采用组合疗法时，本发明的化合物和所述组合药剂可以呈相同或不同的药物组合物形式存在，并且可单独、依次或同时施用。[0152]本发明的化合物可与视网膜的激光疗法组合施用。激光疗法与玻璃体内注射vegf抑制剂组合以治疗糖尿病性黄斑水肿为已知的(elmanm,aiellol,beckr等人“randomizedtrialevaluatingranibizumabpluspromptordeferredlaserortriamcinolonepluspromptlaserfordiabeticmacularedema”ophthalmology.2010年4月27日)。[0153]定义[0154]如上文所提及，“烷氧基”为1至3个碳原子(c1-c3)的直链的o-连接的烃或3至4个碳原子(c3-c4)的支链的o-连接的烃；烷氧基可任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：oh、-cn、-cf3、-n(r12)2和氟。这样的烷氧基的实例包括(但不限于)直链烷氧基的c1-甲氧基、c2-乙氧基和c3-正丙氧基和支链烷氧基的c3-异丙氧基和c4-仲丁氧基和叔丁氧基，其如上文所述任选地经取代。更具体地，烷氧基可为1至3个碳原子(c1-c3)的直链基团。更具体地，烷氧基可为3至4个碳原子(c3-c4)的支链基团，其如上文所述任选地经取代。[0155]如上文所提及，“烷基”为具有至多4个碳原子(c1-c4)的直链饱和烃或3或4个碳原子(c3-c4)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：(c1-c3)烷氧基、-oh、-cn、-nr14r15、-nhcoch3、卤素、-coor12和-conr14r15。如上文所述，“烷基b”为具有至多4个碳原子(c1-c4)的直链饱和烃或3或4个碳原子(c3-c4)的支链饱和烃；烷基b可任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：-oh、-cn、-nhcoch3和卤素；这样的烷基或烷基b的实例包括(但不限于)c1-甲基、c2-乙基、c3-丙基和c4-正丁基、c3-异丙基、c4-仲丁基、c4-异丁基和c4-叔丁基，其如上文所述任选地经取代。更具体地，“烷基”或“烷基b”可为具有至多4个碳原子(c1-c4)的直链饱和烃或3至4个碳原子(c3-c4)的支链饱和烃，其如上文所述任选地经取代。[0156]如上文所提及，“亚烷基”为具有1至4个碳原子(c1-c4)的二价直链饱和烃或具有3至4个碳原子(c3-c4)的支链二价饱和烃。更具体地，亚烷基可为具有2至4个碳原子(c2-c4)、更具体地具有2至3个碳原子(c2-c3)的二价直链饱和烃，其如上文所述任选地经取代。[0157]卤素可选自cl、f、br和i。更具体地，卤素可选自cl和f。优选地，卤素为cl。[0158]如上文所述，“杂环基”为4、5或6元含碳非芳环，其含有一个或两个选自n、nr16和o的环成员；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、氧代、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15。杂环基可为4元含碳非芳环，其可含有一个或两个选自n、nr16和o的环成员；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、氧代、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15。这样的杂环基的实例包括氮杂环丁烷基和氧杂环丁烷基，其如上文所定义任选地经取代。备选地，杂环基可为5元含碳非芳环，其含有一个或两个选自n、nr16和o的环成员；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、氧代、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15。这样的杂环基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基和3-二氧杂环戊烷基，其如上文所定义任选地经取代。备选地，杂环基可为含有一个或两个选自n、nr16和o的环成员的6元含碳非芳环；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、氧代、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15。这样的杂环基的实例包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基和1,4-二氧杂环己烷基，其如上文所定义任选地经取代。[0159]诸如“o-连接的烃残基”中的术语“o-连接”意指烃残基经由氧原子接合至分子的其余部分。[0160]诸如“n连接的吡咯烷基”中的术语“n连接”意指杂环烷基经由环氮原子接合至分子的其余部分。[0161]在诸如-(ch2)1-3(杂环基)的基团中，“‑”指示取代基与分子其余部分的连接点。[0162]如自上述定义明确且为避免任何疑虑，应理解“y”如上文所定义且并不涵盖钇。[0163]“药用盐”意指生理学上或毒理学上可耐受的盐，并且适当时包括药用碱加成盐和药用酸加成盐。举例而言，(i)在本发明的化合物含有一个或多个酸性基团(例如羧基)的情况下，可形成的药用碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐，或与有机胺形成的盐，所述有机胺诸如二乙胺、n-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸(例如赖氨酸)和其类似物；(ii)在本发明的化合物含有碱性基团(诸如氨基)的情况下，可形成的药用酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丁二酸盐、草酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、顺丁烯二酸盐、己二酸盐、反丁烯二酸盐、马尿酸盐、樟脑酸盐、羟萘甲酸盐(xinafoate)、对乙酰氨基苯甲酸盐、二羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、丁二酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、硫酸氢盐和其类似物。[0164]还可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。[0165]关于适合的盐的评述，参见“handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selectionanduse”bystahlandwermuth(wiley-vch,weinheim,germany,2002)。[0166]“前药”是指通过代谢方式(例如通过水解、还原或氧化)可体内转化为本发明的化合物的化合物。用于形成前药的适合基团描述于“thepracticeofmedicinalchemistry”,第2版，第561-585页(2003)和f.j.leinweber,drugmetab.res.,1987,18,379中。[0167]本发明的化合物可呈非溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述一种分子复合物，其包含本发明的化合物和化学计量的一种或多种药用溶剂分子，例如乙醇。当溶剂为水时，采用术语“水合物”。[0168]在本发明的化合物以一种或多种几何、光学、对映异构、非对映异构和互变异构形式存在的情况下，包括(但不限于)顺式和反式、e型和z型、r型、s型和内消旋型、酮式和烯醇式。除非另外陈述，否则提及特定化合物包括所有这样的异构体形式，包括其外消旋和其他混合物。适当时，这样的异构体可通过采用或调整已知方法(例如层析技术和重结晶技术)而自其混合物分离。适当时，这样的异构体可通过采用或调整已知方法(例如不对称合成)来制备。[0169]除非另行陈述，否则本发明化合物包括其差异仅在于存在一种或多种同位素富集的原子的化合物。举例而言，其中氢经氘或氚置换或其中碳经13c或14c置换的化合物在本发明的范围内。这样的化合物适用作例如生物分析中的分析工具或探针。[0170]在本发明的上下文中，本文中提及“治疗”包括提及治愈性、缓解性和预防性治疗。[0171]通用方法[0172]本发明的化合物可以单独施用，或与本发明的一种或多种其他化合物组合施用，或与一种或多种其他药物组合施用(或其任何组合)。一般而言，其将与一种或多种药用赋形剂结合以制剂形式施用。术语“赋形剂”在本文中用以描述除本发明的化合物以外的可赋予制剂功能性(即，药物释放速率控制)和/或非功能性(即，处理助剂或稀释剂)特征的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上将取决于诸如特定施用模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响和剂型性质的因素。[0173]旨在用于医药用途的本发明的化合物可以固体或液体形式施用，诸如片剂、胶囊或溶液。适合于递送本发明的化合物的药物组合物和其制备方法对本领域技术人员而言将为显而易见的。这样的组合物和其制备方法可见于例如remington′spharmaceuticalsciences,第19版(mackpublishingcompany,1995)。[0174]因此，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明的化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。[0175]对于治疗诸如与糖尿病性视网膜病变和糖尿病黄斑水肿关联的视网膜血管通透性的病况，本发明的化合物可以适合于注射至患者眼部区域中的形式、尤其适合于玻璃体内注射的形式施用。设想适合于这样的用途的制剂将呈本发明的化合物于适合的水性媒介物中的无菌溶液形式。可在主治医师监督下向患者施用组合物。[0176]本发明的化合物还可直接施用至血流中、皮下组织中、肌肉中或内部器官中。适用于肠胃外施用的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下。适用于肠胃外施用的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。[0177]肠胃外制剂典型地为水溶液或油溶液。在溶液为水性的情况下，可使用诸如以下的赋形剂：糖类(包括但不限于葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等)、盐、碳水化合物和缓冲剂(优选达到3至9的ph)，但在一些应用中，其可能更适合地配制成无菌非水性溶液或配制成待与适合的媒介物(诸如无菌、无热原质水)结合使用的干燥形式。[0178]肠胃外制剂可包括衍生自可降解聚合物的植入物，诸如聚酯(即聚乳酸、聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己内酯、聚羟基丁酸酯)、聚原酸酯和聚酸酐。这些制剂可经由手术切开施用至皮下组织、肌肉组织中或直接施用至特定器官中。[0179]在无菌条件下例如通过冻干来制备肠胃外制剂可使用本领域技术人员熟知的标准医药技术来容易地实现。[0180]用于制备肠胃外溶液的本发明化合物的溶解度可通过使用适当配制技术来增加，诸如并入共溶剂和/或溶解增强剂(诸如表面活性剂、微胞结构和环糊精)。[0181]本发明的化合物可以经口施用。经口施用可涉和吞咽，以使化合物进入胃肠道；和/或经颊、经舌或舌下施用，由此使化合物直接自口腔进入血流。[0182]适于经口施用的制剂包括固体塞、固体微颗粒、半固体和液体(包括多个相或分散系统)。适于经口施用的例示性制剂包括片剂；含有多颗粒或纳米颗粒、液体、乳液或散剂的软或硬胶囊；锭剂(包括填有液体的锭剂)；咀嚼片；凝胶；快速分散剂型；膜；卵形栓剂；喷雾剂；和颊内/黏膜黏附贴片。[0183]液体(包括多相和分散系统)制剂包括乳液、溶液、糖浆和酏剂。这样的制剂可以软或硬胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制得)中的填充剂呈现，并且典型地包含载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素，或适合的油)，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂还可通过使例如来自药囊的固体重构来制备。[0184]本发明的化合物还可以快速溶解、快速崩解的剂型使用，诸如liang和chen,expertopinionintherapeuticpatents,11(6),981-986(2001)中所描述的那些剂型。[0185]片剂的制剂论述于h.lieberman和l.lachman的pharmaceuticaldosageforms:tablets,第1卷(marceldekker,newyork,1980)中。[0186]对于施用至人类患者，本发明的化合物的总日剂量典型地在0.1mg至10,000mg的范围内，或1mg至5000mg，或10mg至1000mg，当然，这取决于施用模式。[0187]总剂量可以单次剂量或分次剂量施用，并且根据医师判断可能会超出本文所给出的典型范围。这些剂量基于体重为约60kg至70kg的普通人类受试者。医师将能容易地判定体重超出此范围的受试者(诸如婴儿和老人)的剂量。[0188]合成方法[0189]本发明的化合物可根据以下方案和实例的程序，使用适当材料来制备，并且进一步由下文提供的特定实施例举例说明。此外，通过本文所述的程序，本领域普通技术人员可容易地制备属于本文所主张的本发明的范围内的其他化合物。然而，实施例中所说明的化合物不应解释为形成视为本发明的唯一种类。实施例进一步说明制备本发明的化合物的细节。本领域技术人员将容易理解，在以下制备程序中执行合成步骤的条件、方法和顺序的已知变化形式可用于制备这些化合物。[0190]本发明的化合物和中间体可呈其药用盐(诸如上文先前所述的那些)形式分离。游离形式与盐形式之间的相互转化容易为本领域技术人员所知。[0191]可能需要保护制备本发明的化合物时所使用的中间体中的反应性官能团(例如羟基、氨基、硫基或羧基)以避免其不当参与形成化合物的反应中。可以使用常规的保护基，例如t.w.greene和p.g.m.wuts在“protectivegroupsinorganicchemistry”johnwileyandsons,第4版,2006中所述的那些保护基。举例而言，适用于本文中的通用氨基保护基为叔丁氧基羰基(boc)，其容易通过在诸如二氯甲烷的有机溶剂中，使用酸(诸如三氟乙酸或盐酸)处理来移除。备选地，氨基保护基可为苄氧基羰基(z)，其可通过用钯催化剂，在氢气氛围下氢化来移除；或9-芴基甲氧基羰基(fmoc)，其可通过有机仲胺(诸如二乙胺或哌啶)于有机溶剂中的溶液来移除。羧基典型地以酯形式保护，诸如甲酯、乙酯、苄酯或叔丁酯，其皆可在诸如氢氧化锂或氢氧化钠的碱的存在下，经过水解来移除。苄基保护基还可通过钯催化剂在氢气氛围下氢化来移除，而叔丁基还可通过三氟乙酸移除。备选地，三氯乙酯保护基使用锌于乙酸中移除。适用于本文中的通用羟基保护基为甲基醚，脱保护条件包含在48％hbr水溶液中回流，或通过与三溴化硼烷一起在诸如dcm的有机溶剂中搅拌。备选地，在其中羟基以苯甲醚形式保护的情况下，脱保护条件包含用钯催化剂在氢气氛围下氢化。[0192]根据通式i的化合物可使用常规合成方法来制备，例如(但不限于)方案1-5所概述的途径。[0193][0194]方案1[0195]在光延条件(mitsunobucondititon)下使芳基(或杂芳基)醇1与2反应，得到酚醚3(步骤a)。用于这样的转化的方法为本领域中已知的，例如使用diad和在thf中的三苯膦。在布赫瓦尔德偶联(buchwaldcoupling)条件下使氯化物或备选地溴化物3与胺4反应(步骤b)。例如使用brettphospdg3催化剂在存在碱诸如naotbu或六甲基二硅烷胺基钾(khmds)的情况下，在诸如1,4-二噁烷的溶剂中进行该布赫瓦尔德偶联。胺4可由可容易获得的起始物质使用本领域中已知的方法制备，如wo2016083816中所描述。[0196]当氧连结的取代基邻接中心环中的氮时，备选条件为可能的。举例而言，如方案2a和2b中所展示，经由缩甲醛去质子化的标准烷基化反应为优选途径。用于这样的转化的方法为本领域中已知的，例如使用nah作为碱，备选地n,n-二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸铯；在诸如dmf、二噁烷或乙腈的溶剂中(步骤c)。[0197][0198]方案2a[0199]在方案2a中，在存在例如nah的情况下，在诸如dmf的溶剂中使杂芳基氟化物或氯化物6与醇2反应(步骤c)。前述布赫瓦尔德偶联(步骤b)完成合成。[0200][0201]方案2b[0202]在方案2b中，在与方案2a类似的条件下，芳基或杂芳基醇8可与烷基溴化物9反应(步骤c)。前述布赫瓦尔德偶联(步骤b)完成合成。[0203]在存在苄基ch2的实例中，如方案3中所展示，可采用与方案2a类似的条件。[0204][0205]方案3[0206]使用前述标准烷基化条件，例如在存在nah的情况下，使烷基卤化物10与醇2反应(步骤c)。杂芳基氯化物经历前述布赫瓦尔德偶联以完成合成(步骤b)。[0207]如方案4a中或如方案4b中的最终步骤所展示，可在中间体上完成其他修饰。[0208][0209]方案4a[0210]在方案4a中，使用诸如三氟乙酸或hcl的酸性条件移除boc保护基(步骤d)，得到胺14。典型地，还中间体以酸式盐，例如三氟乙酸盐或hcl形式经分离。可使用用于这样的转换的标准条件进行胺14的烷基化(步骤e)。举例而言，在合适的溶剂中用甲醛(于水中)，接着添加还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠)处理胺14，得到化合物15。可通过使用适当的烷酮进行备选的烷基化，例如，用在有机溶剂(诸如dcm)中的烷酮(例如丙酮)，接着添加还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠)来处理胺14，得到化合物15。备选的还原剂包括硼氢化钠和氰基硼氢化钠。[0211]如方案4b中所展示，在合成的最终阶段处，类似转化为可能的。[0212][0213]方案4b[0214]在方案4b中，使用标准酸性条件将boc保护的胺16脱保护，得到胺17(步骤d)，接着在针对方案4a所描述的前述条件下烷基化(步骤e)。[0215]当存在酰胺基时，存在可如方案5a和5b中所述获得的备选合成途径。[0216][0217]方案5a[0218]在用于这样的转化的标准烷基化条件下，使杂芳基氟化物19与胺4反应(步骤f)。典型地，在存在碱(诸如碳酸钾或dipea)的情况下且在溶剂(诸如dmf、nmp或1,4-二噁烷)中加热，以热方式或使用微波辐射。使用诸如naoh、koh、lioh或tmsok的标准文献条件水解酯20(步骤g)。将酸(或盐)21偶联至胺(或盐)22，得到化合物23(步骤h)。该偶联通常使用标准偶联条件，诸如羟基苯并三唑(hobt)和碳化二亚胺(诸如水溶性碳化二亚胺)在存在有机碱的情况下来进行。其他标准偶联方法包括酸与胺在存在六氟磷酸2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵(hbtu)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻(pybop)或六氟磷酸溴-三吡咯烷基-鏻(pybrop)或六氟磷酸2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓(v)(hatu)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(edc)的情况下、在存在有机碱(诸如三乙胺、二异丙基乙胺或n-甲基吗啉)的情况下反应。备选地，酰胺形成可经由酰基氯在存在有机碱的情况下发生。这样的酰基氯可通过文献中熟知的方法，例如酸与乙二酰氯或亚硫酰氯的反应来形成。备选地，可使用1,1′‑羰基二咪唑(cdi)且随后添加胺来活化羧酸。[0219]如方案5b中所展示，还可自腈24获取酸21。[0220][0221]方案5b[0222]使用用于这样的转化的标准条件，将腈24转化为酸21(步骤i)。酸和碱性水解条件为文献中所熟知的。典型地，通用程序(步骤i)使用在溶剂(诸如乙醇)中的碱(诸如koh)。实施例[0223]本发明由以下非限制性实施例说明，其中使用以下缩写和定义：[0224][0225][0226][0227]除非另外规定，否则所有反应在氮气氛围下进行。[0228]1hnmr谱在bruker(500mhz或400mhz)光谱仪上记录且以化学位移(ppm)报导。[0229]使用lcms在选自以下各项的适当条件下获得分子离子[0230]-chromolithspeedrodrp-18e柱，50×4.6mm，线性梯度10％至90％，0.1％hco2h/mecn于0.1％hco2h/h2o中，历时13min，流速1.5ml/min；[0231]-agilent，x-select，酸性，5-95％mecn/水，历时4min。使用具有电喷雾电离的thermofinnigansurveyormsq质谱仪联合thermofinnigansurveyorlc系统收集数据；[0232]-lcms(watersacquityuplc，c18，watersx-bridgeuplcc18，1.7μm，2.1×30mm，碱性(0.1％碳酸氢铵)3min方法；[0233]-lcms(agilent,x-select,watersx-selectc18,2.5μm,4.6×30mm，酸性4min方法,95-5mecn/水)；[0234]-lcms(agilent,碱性,watersx-bridgec18,2.5μm,4.6×30mm，碱性4min方法,5-95mecn/水；[0235]-acquityuplcbehc181.7μm柱，50×2.1mm，线性梯度10％至90％，0.1％hco2h/mecn于0.1％hco2h/h2o中，历时3分钟，流速1ml/min。使用具有四极道尔顿、光电二极管阵列和电喷雾电离检测器的watersacquityuplc质谱仪收集数据。[0236]典型地在“二氧化硅”(层析用的硅胶，0.035至0.070mm(220至440目)(例如merck硅胶60))上进行急骤层析，并且施加高达10p.s.i的氮气压力加快柱洗脱。备选地，使用预制备的硅胶料筒。使用waters2525二元梯度泵送系统，在典型地20ml/min的流速下，使用waters2996光电二极管阵列检测器来进行反相制备型hplc纯化。[0237]所有溶剂和商购试剂均按原样使用。[0238]化学名称使用自动化软件产生，诸如chemdraw(perkinelmer)或作为isisdraw程序包的一部分提供的autonom软件(来自mdlinformationsystems)或作为marvinsketch的组件或作为idbse-workbook的组件提供的chemaxon软件。[0239]中间体的合成[0240]通用方法a：光延[0241]2-氯-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶[0242][0243]在0℃下向1-甲基哌啶-4-醇(889mg，7.72mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加2-氯吡啶-4-醇(500mg，3.86mmol)和三苯膦(3.0g，11.44mmol)。接着在5分钟的时间段内逐滴添加diad(2.3ml，11.8mmol)。使溶液升温至室温并加热至50℃保持18小时。冷却反应物且经由scx直接添加且用meoh(20ml)洗涤。用7mnh3/meoh(50ml)洗脱所需化合物且真空浓缩。通过急骤层析(0-10％meoh，于dcm中)纯化粗产物，以获得呈澄清无色油状物的标题化合物(622mg，64％产率)。[0244][m+h]+＝227.1[0245]通用方法b：布赫瓦尔德偶联[0246]实施例18.03[0247]6-(((5-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0248][0249]在n2下将2-氯-5-(((1-甲基吡啶-4-基)氧基)甲基)吡啶(50mg，0.208mmol)、6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(36mg，0.208mmol)、brettphospdg3(19mg,0.021mmol)和叔丁醇钠(38mg,0.395mmol)于无水1,4-二噁烷(3ml)中的溶液加热至120℃保持3小时。将反应混合物用meoh(5ml)稀释且经由scx直接添加并用meoh(20ml)洗涤。用在meoh(50ml)中的7mnh3洗脱所需化合物且真空浓缩。通过急骤层析(0-50％(在meoh中的10％nh3)，于mecn/etoac(50:50)中)纯化粗产物，获得呈黄色固体的标题化合物(16mg，20％产率)。[0250][m+h]+＝378.4[0251]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.37-1.51(2h,m),1.75-1.86(2h,m),1.94-2.01(2h,m),2.12(3h,s),2.54-2.61(2h,m),3.27-3.31(1h,m),4.27(2h,s),4.60(2h,d,j＝6.0hz),6.53(1h,d,j＝8.6hz),6.68(2h,s),6.82(1h,d,j＝5.8hz),7.17(1h,t,j＝6.1hz),7.35(1h,dd,j＝8.6,2.3hz),7.41(1h,dd,j＝8.6,1.7hz),7.56(1h,s),7.74(1h,d,j＝5.7hz),7.89(1h,d,j＝2.3hz),8.11(1h,d,j＝8.6hz)。[0252]通用方法c：o-烷基化[0253]2-氯-6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶[0254][0255]在0℃下将氢化钠(60％，于矿物油中)(135mg，3.38mmol)添加至1-甲基哌啶-4-醇(400mg，3.47mmol)于dmf(3ml)中的溶液中且搅拌30min。使溶液升温至室温且搅拌30分钟，之后添加2,6-二氯吡啶(500mg，3.38mmol)于dmf(2ml)中的溶液。将反应物加热至80℃且搅拌17小时。将反应物冷却且用h2o(2ml)淬灭，之后直接经由scx传递且用meoh(20ml)洗涤。用在meoh(50ml)中的7mnh3洗脱所需化合物且真空浓缩。通过急骤层析(0-10％(在meoh中的1％nh3)，于dcm中)纯化粗产物，获得呈白色固体的标题化合物(438mg，56％产率)。[0256][m+h]+＝227.1[0257]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.61-1.71(2h,m),1.91-1.99(2h,m),2.13-2.20(5h,m),2.56-2.67(2h,m),4.86-4.97(1h,m),6.79(1h,d,j＝7.8hz),7.05(1h,d,j＝7.8,1.5hz),7.71-7.77(1h,m)。[0258]通用方法d：boc脱保护[0259]2-氯-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶[0260][0261]将tfa(0.7ml，9.09mmol)添加至4-(((6-氯吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(287mg，0.88mmol)于dcm(2ml)中的溶液中且在室温下搅拌60min。将meoh(2ml)添加至反应混合物中且溶液经由scx直接传递且用meoh(20ml)洗涤。用在meoh(50ml)中的7mnh3洗脱所需化合物且真空浓缩。真空浓缩洗脱产物，获得呈白色固体的标题化合物(198mg，95％产率)。[0262][m+h]+＝227.1[0263]1hnmr(500mhz,cdcl3)δ1.25-1.38(2h,m),1.77-1.88(2h,m),1.89-2.00(1h,m),2.62-2.73(2h,m),3.10-3.19(2h,m),3.80-3.86(2h,m),7.18(1h,dd),7.22-7.26(1h,m),8.04-8.07(1h,m)。[0264]通用方法e：还原胺化[0265]2-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶[0266][0267]将2-氯-5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶(198mg，0.87mmol)、多聚甲醛(105mg,3.49mmol)和乙酸(50μl,0.87mmol)于dcm(4.5ml)和dmf(0.5ml)中的溶液在室温下搅拌5min。添加三乙酰氧基硼氢化钠(740mg，3.49mmol)且将反应混合物加热至40℃并搅拌2小时。将反应混合物在水(20ml)中冷却并淬灭且用etoac(30ml)稀释，之后用1mhcl(水溶液，20ml)洗涤。用na2co3(饱和水溶液)将水层碱化至ph10且接着用dcm(3×50ml)萃取。使有机层通过相分离器且浓缩所得滤液。粗产物经由scx直接传递且用meoh(20ml)洗涤。用在meoh(50ml)中的7mnh3洗脱所需化合物且真空浓缩，获得呈白色固体的标题化合物(152mg，69％产率)。[0268][m+h]+＝241.1[0269]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.22-1.35(2h,m),1.64-1.75(3h,m),1.80-1.89(2h,m),2.15(3h,s),2.74-2.80(2h,m),3.90(2h,d,j＝6.1hz),7.41(1h,d,j＝8.8hz),7.48(1h,dd,j＝8.8,3.1hz),8.11(1h,d,j＝3.1hz)[0270]通用方法f：snar[0271]6-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)烟酸甲酯[0272][0273]向6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(349mg，1.42mmol)和碳酸钾(891mg，6.45mmol)于dmf(5ml)中的悬浮液中添加6-氟烟酸甲酯(200mg，1.29mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时，随后冷却至室温。用na2co3(饱和水溶液，20ml)淬灭反应物且用etoac(5×20ml)萃取。合并的有机层经干燥(na2so4)，过滤且真空浓缩。通过急骤层析(0-20％(在meoh中的1％nh3)，于dcm中)纯化粗产物，获得呈浅白色固体的标题化合物(364mg，83％产率)。[0274][m+h]+＝309.3[0275]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.77(3h,s),4.70(2h,d,j＝5.8hz),6.61(1h,d,j＝8.9hz),6.71(2h,s),6.84(1h,d,j＝5.8hz),7.41(1h,dd,j＝8.6,1.8hz),7.57(1h,d,j＝1.7hz),7.76(1h,d,j＝5.8hz),7.85(1h,dd,j＝8.9,2.3hz),8.03(1h,t,j＝6.0hz),8.13(1h,d,j＝8.6hz),8.57(1h,d,j＝2.3hz)。[0276]通用方法g：酯水解[0277]6-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)烟酸锂[0278][0279]向6-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)烟酸甲酯(50mg，0.16mmol)于meoh(0.2ml)和thf(1ml)的混合物中的悬浮液中添加在水中的2mlioh(0.5ml，1.00mmol)。将反应物在60℃下搅拌16小时，接着真空浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(49mg，97％产率)。[0280][m+h]+＝295.2[0281]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ4.63(2h,d,j＝6.0hz),6.34-6.44(1h,m),6.69(2h,s),6.83(1h,d,j＝5.8hz),7.16(1h,t,j＝6.1hz),7.42(1h,dd,j＝8.6,1.7hz),7.57(1h,d,j＝1.6hz),7.74(1h,d,j＝5.8hz),7.81(1h,dd,j＝8.5,2.2hz),8.12(1h,d,j＝8.6hz),8.45(1h,d,j＝2.2hz)。[0282]通用方法h：酰胺偶联-参见实施例18.201[0283]通用方法i：腈水解[0284]6-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)吡啶甲酸[0285][0286]将6-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)吡啶甲腈(240mg，0.872mmol)溶解于乙醇(5ml)和氢氧化钾(4m)(2ml，8.00mmol)的混合物中且于100℃下在微波中加热2小时。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(257mg，89％产率)。[0287][m+h]+＝295.1[0288]中间体[0289]6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺[0290][0291]将碳酸钠(饱和水溶液，40ml)添加至6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(2.50g，10.2mmol)中直至达成ph10。用etoac(3×50ml)萃取水性悬浮液且合并的有机层经干燥(mgso4)，过滤且真空浓缩，获得呈淡黄色固体的标题化合物(1.24g，71％产率)。[0292]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.88(2h,s),3.84(2h,s),6.66(2h,s),6.84(1h,d,j＝5.8hz),7.43(1h,dd,j＝8.6,1.7hz),7.59(1h,d,j＝1.7hz),7.75(1h,d,j＝5.8hz),8.10(1h,d,j＝8.6hz)。[0293]2-氯-5-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)吡啶[0294][0295]在室温下将亚硫酰氯(300μl，4.11mmol)逐滴添加至(6-氯吡啶-3-基)甲醇(500mg，3.48mmol)于dcm(3ml)中的溶液中且将溶液搅拌3小时。真空浓缩反应混合物且与mecn(3×5ml)共沸。在通用方法c下使此中间体与1-甲基哌啶-4-醇(415mg，3.60mmol)在80℃下反应持续18小时。分离出呈黄色油状物的标题化合物(166mg，19％产率)。[0296][m+h]+＝241.1[0297]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.45-1.56(2h,m),1.81-1.92(2h,m),1.95-2.06(2h,m),2.13(3h,s),2.54-2.64(2h,m),3.38(1h,tt,j＝8.6,3.2hz),4.53(2h,s),7.50(1h,d,j＝8.2hz),7.81(1h,dd,j＝8.2,2.5hz),8.37(1h,d,j＝2.5hz)。[0298]4-(((6-氯吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0299][0300]遵循通用方法c，使6-氯吡啶-3-醇(498mg，3.85mmol)与4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.07g，3.85mmol)反应。分离出呈灰白色固体的标题化合物(364mg，28％产率)。[0301][m(-tbu)+h]+＝271.0[0302]本发明的具体实施例[0303]实施例18.01[0304]6-(((5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0305][0306]2-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶[0307][0308]遵循通用方法a，使1-甲基哌啶-4-醇(889mg，7.72mmol)与6-氯吡啶-3-醇(500mg，3.86mmol)反应。分离出呈澄清无色油状物的标题化合物(786mg，72％产率)。[0309][m+h]+＝227.1[0310]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.56-1.71(2h,m),1.90-1.99(2h,m),2.17(3h,s),2.57-2.65(2h,m),2.72-2.80(2h,m),4.41-4.51(1h,m),7.41(1h,d,j＝8.7hz),7.52(1h,dd,j＝8.7,3.2hz),8.12(1h,d,j＝3.2hz)。[0311]6-(((5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0312][0313]遵循通用方法b，使2-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶(224mg，0.825mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(150mg，0.866mmol)反应。分离出呈白色固体的标题化合物(17mg，6％产率)。[0314][m+h]+＝364.1[0315]1hnmr(dmso)δ:1.61-1.50(2h,m),1.86-1.79(2h,m),2.11-2.02(2h,m),2.14(3h,s),2.60-2.54(2h,m),4.08-4.00(1h,m),4.55-4.52(2h,m),6.52-6.49(1h,m),6.68-6.65(2h,m),6.81(2h,t,j＝6.1hz),7.16(1h,dd,j＝3.0,9.0hz),7.41(1h,dd,j＝1.6,8.6hz),7.56(1h,s),7.69(1h,d,j＝2.9hz),7.74(1h,d,j＝5.8hz),8.12-8.08(1h,m)。[0316]实施例18.02[0317]6-[({5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]异喹啉-1-胺[0318][0319]2-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶[0320][0321]遵循通用方法a，使1-甲基哌啶-4-醇(485mg，4.21mmol)与2-氯吡啶-5-醇(500mg，3.83mmol)反应。分离出呈深橙色油状物的标题化合物(496mg，56％产率)。[0322][m+h]+＝228.1[0323]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.60-1.71(2h,m),1.92-2.00(2h,m),2.13-2.21(5h,m),2.56-2.65(2h,m),4.53-4.61(1h,m),8.52-8.59(2h,m)。[0324]6-[({5-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]异喹啉-1-胺[0325][0326]遵循通用方法b，使2-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶(50mg，0.220mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(38mg，0.219mmol)反应。分离出呈黄色固体的标题化合物(15mg，18％产率)。[0327][m+h]+＝365.2[0328]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.57-1.67(2h,m),1.81-1.94(2h,m),2.14-2.31(5h,m),2.60-2.74(2h,m),4.06-4.19(1h,m),4.56-4.60(2h,m),6.67-6.72(2h,m),6.81-6.84(1h,m),7.38-7.43(1h,m),7.50-7.55(2h,m),7.73-7.76(1h,m),8.08-8.12(3h,m)[0329]实施例18.04[0330]6-(((5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0331][0332]6-(((5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0333][0334]遵循通用方法b，使2-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(50mg，0.21mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(36mg，0.21mmol)反应。分离出呈黄色固体的标题化合物(28mg，35％产率)。[0335][m+h]+＝378.2[0336]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.18-1.32(2h,m),1.54-1.65(1h,m),1.65-1.73(2h,m),1.77-1.87(2h,m),2.13(3h,s),2.71-2.78(2h,m),3.71(2h,d,j＝6.4hz),4.54(2h,d,j＝6.1hz),6.51(1h,d,j＝9.0hz),6.68(2h,s),6.77(1h,t,j＝6.1hz),6.82(1h,d,j＝5.8hz),7.13(1h,dd,j＝9.0,3.0hz),7.41(1h,dd,j＝8.6,1.7hz),7.56(1h,s),7.68(1h,d,j＝3.0hz),7.74(1h,d,j＝5.8hz),8.10(1h,d,j＝8.6hz)。[0337]实施例18.08[0338]6-(((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0339][0340]4-(4-溴苯氧基)哌啶[0341][0342]遵循通用方法d，使用tfa(1.5ml)，使4-(4-溴苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(cas769944-78-7，500mg，1.40mmol)脱保护。分离出呈澄清无色油状物的标题化合物(352mg，98％产率)。[0343][m+h]+＝255.8/257.8[0344]4-(4-溴苯氧基)-1-甲基哌啶[0345][0346]遵循通用方法e，使4-(4-溴苯氧基)哌啶(350mg，1.37mmol)与多聚甲醛(160mg，5.33mmol)反应。分离出呈白色固体的标题化合物(271mg，70％产率)。[0347][m+h]+＝270.0/272.0[0348]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.75-1.87(2h,m),1.95-2.01(2h,m),2.23-2.28(2h,m),2.30(3h,s),2.63-2.72(2h,m),4.21-4.31(1h,m),6.76-6.80(2h,m),7.33-7.38(2h,m)。[0349]6-(((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0350]遵循通用方法b，使4-(4-溴苯氧基)-1-甲基哌啶(50mg，0.19mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(32mg，0.19mmol)反应。分离出呈灰白色固体的标题化合物(20mg，28％产率)。[0351][m+h]+＝363.2[0352]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.46-1.57(2h,m),1.77-1.87(2h,m),2.03-2.11(2h,m),2.13(3h,s),2.54-2.63(2h,m),3.97-4.07(1h,m),4.30-4.39(2h,m),5.94-6.02(1h,m),6.49-6.54(2h,m),6.64-6.73(4h,m),6.79-6.85(1h,m),7.40-7.49(1h,m),7.61(1h,s),7.71-7.78(1h,m),8.12(1h,dd,j＝8.5,3.7hz)。[0353]实施例18.09[0354]6-(((5-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-2-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0355][0356]4-(2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)乙基)吗啉[0357][0358]遵循修改的通用程序c，在40℃下，使4-(2-氯乙基)吗啉(462mg，3.09mmol)与6-氯吡啶-3-醇(400mg，3.09mmol)和碳酸钾(640mg，4.63mmol)反应。分离出呈澄清淡黄色油状物的标题化合物(517mg，66％产率)。[0359][m+h]+＝243.3[0360]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.46(4h,t,j＝4.7hz),2.69(2h,t,j＝5.7hz),3.57(4h,t,j＝4.7hz),4.17(2h,t,j＝5.7hz),7.42(1h,d,j＝8.7hz),7.50(1h,dd,j＝8.8,3.2hz),8.13(1h,d,j＝3.1hz)。[0361]6-(((5-(2-吗啉基乙氧基)吡啶-2-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0362][0363]遵循通用程序b，使6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(40mg，0.23mmol)与4-(2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)乙基)吗啉(50mg，0.21mmol)反应。分离出呈淡黄色固体的标题化合物(15mg，17％产率)。[0364][m+h]+＝380.2[0365]1hnmr(500mhz,dmso-d6)2.41-2.46(4h,m),2.62(2h,t,j＝5.8hz),3.52-3.61(4h,m),3.98(2h,t,j＝5.8hz),4.54(2h,d,j＝6.1hz),6.51(1h,d,j＝9.0hz),6.67(2h,s),6.79(1h,t,j＝6.1hz),6.82(1h,d,j＝5.8hz),7.16(1h,dd,j＝9.0,3.0hz),7.41(1h,dd,j＝8.6,1.7hz),7.56(1h,d,j＝1.7hz),7.70(1h,d,j＝3.0hz),7.74(1h,d,j＝5.8hz),8.10(1h,d,j＝8.6hz)[0366]实施例18.10[0367]6-(((5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0368][0369]2-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪[0370][0371]遵循通用程序c，使(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(900μl，6.76mmol)与2,5-二氯吡嗪(1.0g，6.71mmol)反应。分离出呈灰白色固体的标题化合物(827mg，51％产率)。[0372][m+h]+＝242.0[0373]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.21-1.34(2h,m,),1.66-1.75(3h,m),1.79-1.87(2h,m),2.14(3h,s),2.73-2.79(2h,m),4.14(2h,d,j＝6.2hz),8.17(1h,d,j＝1.3hz),8.33(1h,d,j＝1.3hz)。[0374]6-(((5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0375][0376]遵循通用程序b，使6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(0.58m，于1,4-二噁烷中)(360μl，0.21mmol)与2-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪(50mg，0.21mmol)反应。分离出呈橙色固体的标题化合物(11mg，12％产率)。[0377][m+h]+＝379.2[0378]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ:1.18-1.28(2h,m),1.57-1.70(3h,m),1.78-1.85(2h,m),2.13(3h,s),2.71-2.77(2h,m),3.95(2h,d,j＝6.2hz),4.55(2h,d,j＝6.2hz),6.69(2h,s),6.83(1h,d,j＝5.8hz),7.09(1h,t,j＝6.2hz),7.41(1h,dd,j＝8.6,1.8hz),7.57-7.58(1h,m),7.58(1h,d,j＝1.5hz),7.70(1h,d,j＝1.5hz),7.75(1h,d,j＝5.8hz),8.11(1h,d,j＝8.6hz)。[0379]实施例18.11[0380]6-(((6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0381][0382]5-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶[0383][0384]遵循通用程序c，使5-溴-2-氟吡啶(0.30ml，2.91mmol)与(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.40ml，3.00mmol)反应。分离出呈灰白色固体的标题化合物(102mg，12％产率)。[0385][m+h]+＝285.0/287.0[0386]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.21-1.34(2h,m),1.66-1.73(3h,m),1.81-1.93(2h,m),2.16(3h,s),2.73-2.83(2h,m),4.08(2h,d,j＝6.1hz),6.82(1h,d,j＝8.8hz),7.88(1h,dd,j＝8.8,2.6hz),8.26(1h,d,j＝2.6hz)。[0387]6-(((6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0388][0389]遵循通用程序b，使6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(0.58m，于1,4-二噁烷中)(300μl，0.17mmol)与5-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶(50mg，0.18mmol)反应。分离出呈黄色固体的标题化合物(6mg，7％产率)。[0390][m+h]+＝378.1[0391]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.39-1.51(2h,m),1.77-1.82(2h,m),1.92-2.00(2h,m),2.11(3h,s),2.54-2.59(3h,m),4.34(2h,s),4.43(2h,d,j＝6.1hz),6.59(1h,t,j＝6.2hz),6.70(2h,s),6.83(1h,d,j＝5.8hz),6.91(1h,dd,j＝8.5,2.9hz),7.08(1h,d,j＝8.5hz),7.44(1h,dd,j＝8.5,1.7),7.61(1h,d,j＝1.7hz),7.75(1h,d,j＝5.8hz),7.92(1h,d,j＝2.8hz),8.14(1h,d,j＝8.6hz)。[0392]实施例18.15[0393](5-(((1-氨基喹啉-6-基)甲基)氨基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)甲醇[0394][0395]5-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯[0396][0397]遵循通用程序a，使5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(250mg，1.08mmol)与(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(210mg,1.62mmol)反应。分离出呈无色胶状物的标题化合物(377mg，100％产率)。[0398][m+h]+＝342.0[0399](5-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)甲醇[0400][0401]历时20min在0℃下向5-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(200mg，0.58mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加氢化锂铝(2m于thf中)(450μl，0.90mmol)，接着将反应混合物搅拌5min，随后温热至室温且搅拌60min。将反应物冷却至0℃，接着用盐水(0.5ml)处理，接着过滤，经mgso4干燥，再次过滤且真空浓缩。急骤层析(0-10％(在meoh中的1％nh3)，于dcm中)，获得呈无色胶状物的标题化合物(101mg，52％产率)。[0402][m+h]+＝340.0[0403]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.26-1.35(2h,m),1.62-1.73(3h,m),1.80-1.88(2h,m),2.15(3h,s),2.74-2.80(2h,m),3.82(2h,d,j＝5.8hz),4.48(2h,d,j＝5.7hz),5.16(1h,t,j＝5.6hz),6.90(1h,d,j＝8.7hz),7.34(1h,dd,j＝8.7,2.7hz),7.47(1h,d,j＝2.6hz)。[0404](5-(((1-氨基喹啉-6-基)甲基)氨基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)甲醇[0405][0406]遵循通用程序b，使(5-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)甲醇(50mg，0.16mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺反应。分离出呈白色固体的标题化合物(5mg，7％产率)。[0407][m+h]+＝407.2[0408]1hnmr(500mhz,meod,d4)δ0.74-0.55(2h,m),1.16-0.91(3h,m),1.35-1.20(2h,m),1.49(3h,s),2.16-2.06(2h,m),2.94(2h,d,j＝6.1hz),3.65(2h,s),3.77(2h,s),5.74(1h,dd,j＝8.7,3.0hz),5.91(1h,d,j＝8.7hz),6.01(1h,d,j＝2.9hz),6.12(1h,d,j＝6.0hz),6.76-6.72(1h,m),6.91-6.86(2h,m),7.24(1h,d,j＝8.6hz)[0409]实施例18.18[0410]6-(((4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0411][0412]4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-甲基哌啶[0413][0414]遵循通用方法c，使(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(206μl，1.55mmol)与1-溴-4-氟苯(204μl，1.86mmol)反应。分离出呈无色固体的标题化合物(280mg，64％产率)。[0415][m+h]+＝384.2/386.2[0416]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.15-1.34(2h,m),1.58-1.74(3h,m),1.77-1.90(2h,m),2.15(3h,s),2.69-2.86(2h,m),3.80(2h,d,j＝6.3hz),6.83-6.94(2h,m),7.36-7.47(2h,m)[0417]6-(((4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0418]遵循通用方法b，使4-((4-溴苯氧基)甲基)-1-甲基哌啶(50mg，0.18mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(34mg，0.20mmol)反应。分离出呈无色固体的标题化合物(6mg，8％产率)。[0419][m+h]+＝377.2[0420]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.14-1.29(2h,m),1.53-1.63(1h,m),1.64-1.73(2h,m),1.75-1.89(2h,m),2.14(3h,s),2.68-2.80(2h,m),3.64(2h,d,j＝6.4hz),4.34(2h,d,j＝6.0hz),5.93(1h,t,j＝6.2hz),6.48-6.55(2h,m),6.65-6.67(2h,m),6.68(2h,s),6.82(1h,d,j＝5.8hz),7.44(1h,dd,j＝8.6,1.7hz),7.60(1h,d,j＝1.7hz),7.75(1h,d,j＝5.8hz),8.12(1h,d,j＝8.6hz)。[0421]实施例18.19[0422]6-(((5-((哌啶-4-基氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0423][0424]4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0425][0426]遵循通用方法c，使4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(650mg,3.23mmol)与2-氯-5-(氯甲基)吡啶(500mg，3.09mmol)反应。分离出呈深褐色油状物的标题化合物(755mg，64％产率)。[0427][m-tbu+h]+＝270.9[0428]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.15-1.28(2h,m),1.34-1.46(9h,m),1.74-1.88(2h,m),2.98-3.12(2h,m),3.50-3.72(3h,m),4.56(2h,s),7.51(1h,dd,j＝8.2,0.7hz),7.83(1h,dd,j＝8.2,2.5hz),8.35-8.40(1h,m)。[0429]4-((6-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0430][0431]遵循通用方法b，使4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.53mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(292mg，1.68mmol)反应。分离出呈灰白色固体的标题化合物(274mg，36％产率)。[0432][m+h]+＝461.7[0433]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.27-1.37(2h,m),1.39(9h,s),1.71-1.85(2h,m),2.92-3.08(2h,m),3.46-3.53(1h,m),3.56-3.65(2h,m),4.30(2h,s),4.61(2h,d,j＝5.8hz),6.54(1h,d,j＝8.6hz),6.68(2h,s),6.82(1h,d,j＝5.8hz),7.18(1h,t,j＝6.1hz),7.37(1h,dd,j＝8.5,2.4hz),7.41(1h,dd,j＝8.6,1.7hz),7.56(1h,d,j＝1.7hz),7.75(1h,d,j＝5.8hz),7.90(1h,d,j＝2.3hz),8.11(1h,d,j＝8.6hz)。[0434]6-(((5-((哌啶-4-基氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0435][0436]遵循通用方法d，使用tfa(3ml)，使4-((6-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.216mmol)脱保护。分离出呈黏稠褐色油状物的标题化合物(82mg，99％产率)。[0437][m+h]+＝364.4[0438]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.28-1.38(2h,m),1.79-1.86(2h,m),2.51-2.56(2h,m),2.88-2.98(2h,m),3.35-3.43(1h,m),4.29(2h,s),4.61(2h,d,j＝5.8hz),6.53(1h,d,j＝8.5hz),6.68(2h,s),6.82(1h,d,j＝5.9hz),7.18(1h,t,j＝6.1hz),7.36(1h,dd,j＝8.5,2.4hz),7.41(1h,dd,j＝8.6,1.7hz),7.56(1h,s),7.75(1h,d,j＝5.8hz),7.89(1h,d,j＝2.3hz),8.11(1h,d,j＝8.6hz)[0439]实施例18.201和通用方法h：酰胺偶联[0440]6-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)-n-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)吡啶甲酰胺[0441][0442]将(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(112mg，0.87mmol)、6-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)吡啶甲酸(257mg，0.87mmol)、dipea(0.50ml，2.86mmol)于dmf(5ml)中的溶液在室温下搅拌5min，之后添加hatu(516mg，1.36mmol)且将反应物在室温下搅拌4小时。将粗反应物用meoh(10ml)稀释且经由scx直接添加并用meoh(50ml)洗涤。用在meoh(30ml)中的7mnh3洗脱所需化合物且真空浓缩。急骤层析(0-20％(在meoh中的1％nh3)，于dcm中)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(115mg，29％产率)。[0443][m+h]+＝405.2[0444]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.02-1.10(2h,m),1.22-1.36(1h,m),1.37-1.45(2h,m),1.66-1.78(2h,m),2.12(3h,s),2.61-2.69(2h,m),3.05-3.12(2h,m),4.65-4.71(2h,m),6.69(2h,s),6.72-6.78(1h,m),6.79-6.84(1h,m),7.11-7.18(1h,m),7.40-7.48(1h,m),7.49-7.58(2h,m),7.60-7.64(1h,m),7.72-7.77(1h,m),8.10-8.15(2h,m)。[0445]实施例18.202[0446]6-(((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0447][0448]2-氯-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶[0449][0450]遵循通用方法a，使1-甲基哌啶-4-醇(889mg，7.72mmol)与2-氯吡啶-4-醇(500mg，3.86mmol)反应。分离出呈澄清无色油状物的标题化合物(622mg，64％产率)。[0451][m+h]+＝227.1[0452]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.10-1.20(2h,m),1.59-1.69(2h,m),1.90-1.96(2h,m),2.18(3h,s),2.56-2.61(2h,m),4.59(1h,tt,j＝8.4,4.0hz),7.01(1h,dd,j＝5.8,2.3hz),7.13(1h,d,j＝2.3hz),8.18(1h,d,j＝5.8hz)。[0453]6-(((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0454]遵循通用方法b，使2-氯-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶(50mg，0.20mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(34mg，0.20mmol)反应。分离出呈无色固体的标题化合物(12mg，15％产率)。[0455][m+h]+＝364.2[0456]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.58-1.62(2h,m),1.82-1.93(2h,m),2.14-2.22(5h,m),2.57-2.61(2h,m),4.26-4.34(1h,m),4.55-4.58(2h,m),6.00-6.03(1h,m),6.13-6.17(1h,m),6.67-6.71(2h,m),6.82-6.85(1h,m),6.97(1h,t,j＝6.2hz),7.39-7.43(1h,m),7.55-7.57(1h,m),7.73-7.78(2h,m),8.10-8.13(1h,m)[0457]实施例18.204[0458]2-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)异烟酰胺[0459][0460]2-氯-n-(1-甲基哌啶-4-基)异烟酰胺[0461][0462]在室温下将cdi(566mg，3.49mmol)添加至2-氯异烟酸(500mg，3.17mmol)于dmf(20ml)中的溶液中。将溶液加热至70℃保持30min，之后冷却至室温且添加1-甲基哌啶-4-胺(400mg，3.50mmol)且在室温下搅拌17小时。经由scx直接传递反应物且用meoh(20ml)洗涤。用在meoh(50ml)中的7mnh3洗脱所需化合物且真空浓缩。急骤层析(0-10％(在meoh中的1％nh3)，于dcm中)，获得呈白色固体的标题化合物(616mg，74％产率)。[0463][m+h]+＝254.0[0464]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.50-1.64(2h,m),1.74-1.80(2h,m),1.91-1.99(2h,m),2.17(3h,s),2.74-2.81(2h,m),3.64-3.78(1h,m),7.76(1h,dd,j＝5.1,1.5hz),7.86(1h,s),8.55(1h,d,j＝5.1hz),8.63(1h,d,j＝7.6hz)。[0465]2-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)异烟酰胺[0466][0467]遵循通用方法b，使2-氯-n-(1-甲基哌啶-4-基)异烟酰胺(100mg，0.39mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(69mg，0.40mmol)反应。分离出呈黄色固体的标题化合物(75mg，41％产率)。[0468][m+h]+＝391.2[0469]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.42-1.64(2h,m),1.64-1.78(2h,m),1.92(2h,td,j＝11.8,2.5hz),2.15(3h,s),2.72-2.80(2h,m),3.61-3.74(1h,m),4.65(2h,d,j＝6.0hz),6.68(2h,s),6.79-6.86(2h,m),6.91(1h,s),7.37-7.43(2h,m),7.56(1h,d,j＝1.7hz),7.75(1h,d,j＝5.5hz),8.02(1h,d,j＝5.5hz),8.11(1h,d,j＝8.0hz),8.29(1h,d,j＝8.0hz)。[0470]实施例18.206[0471]6-(((4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0472][0473]2-氯-4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)吡啶[0474][0475]在室温下将亚硫酰氯(300μl，4.11mmol)逐滴添加至(2-氯吡啶-4-基)甲醇(500mg，3.48mmol)于dcm(3ml)中的溶液中且将溶液搅拌3小时。真空浓缩反应混合物且与mecn(3×5ml)共沸。在通用方法c下使此中间体与1-甲基哌啶-4-醇(415mg，3.60mmol)在80℃下反应持续18小时。遵循通用程序c，分离出呈褐色油状物的标题化合物(43mg，3％产率)。[0476][m+h]+＝241.1[0477]1hnmr(500mhz,dmso-d6)1.48-1.58(2h,m),1.83-1.90(2h,m),1.92-2.00(2h,m),2.15(3h,s),2.56-2.63(2h,m),3.35-3.46(1h,m),4.58(2h,s),7.36(1h,dd,j＝5.0,1.3hz),7.42(1h,s),8.37(1h,d,j＝5.1hz)[0478]6-(((4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0479][0480]遵循通用方法b，使2-氯-4-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)吡啶(43mg,0.179mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(31mg,0.179mmol)反应。分离出呈黄色玻璃状物的标题化合物(16mg，18％产率)。[0481][m+h]+＝378.2[0482]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.41-1.54(2h,m),1.77-1.87(2h,m),1.90-2.02(2h,m),2.06-2.14(3h,m),2.54-2.60(2h,m),3.26-3.31(1h,m),4.37(2h,s),4.60(2h,d,j＝5.9hz),6.41(1h,dd,j＝5.3,1.4hz),6.51(1h,s),6.68(2h,s),6.82(1h,d,j＝5.9hz),7.16(1h,t,j＝6.0hz),7.41(1h,dd,j＝8.6,1.8hz),7.55(1h,s),7.75(1h,d,j＝6.0hz),7.88(1h,d,j＝5.2hz),8.11(1h,d,j＝8.6hz)。[0483]实施例18.207[0484]6-(((6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪-2-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0485][0486]2-氯-6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪[0487][0488]遵循通用方法c，使1-甲基哌啶-4-醇(387mg，3.36mmol)与2,6-二氯吡嗪(500mg，3.36mmol)反应。分离出呈浅橙色油状物的标题化合物(309mg，39％产率)。[0489][m+h]+＝228.1[0490]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.65-1.79(2h,m),1.92-2.02(2h,m),2.14-2.25(5h,m),2.55-2.67(2h,m),4.88-5.02(1h,m),8.24-8.34(2h,m)。[0491]6-(((6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪-2-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0492][0493]遵循通用方法b，使2-氯-6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡嗪(60mg，0.264mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(46mg，0.266mmol)反应。分离出呈黄色固体的标题化合物(38mg，39％产率)。[0494][m+h]+＝365.1[0495]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.42-1.52(2h,m),1.67-1.76(2h,m),1.89-2.00(2h,m),2.12(3h,s),2.45-2.50(2h,m),4.55(2h,d,j＝5.9hz),4.61-4.69(1h,m),6.70(2h,s),6.83(1h,d,j＝5.8hz),7.23(1h,s),7.40(1h,dd,j＝8.6,1.7hz),7.53-7.58(2h,m),7.72-7.78(2h,m),8.12(1h,d,j＝8.5hz)[0496]实施例18.213[0497]6-(((4-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0498][0499]4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0500][0501]遵循通用方法c，使4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg,3.48mmol)与2-氯-4-硝基吡啶(500mg，3.15mmol)反应。分离出呈淡黄色固体的标题化合物(6mg，8％产率)。[0502][m+h]+＝313.0[0503]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.41(9h,s),1.45-1.58(2h,m),1.86-1.98(2h,m),3.08-3.22(2h,m),3.62-3.73(2h,m),4.72-4.83(1h,m),7.03(1h,dd,j＝5.8,2.3hz),7.17(1h,d,j＝2.3hz),8.20(1h,d,j＝5.8hz)。[0504]4-((2-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0505][0506]遵循通用方法b，使4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.60mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(305mg，1.76mmol)反应。分离出呈灰白色固体的标题化合物(365mg，48％产率)。[0507][m+h]+＝450.5[0508]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.40(9h,s),1.43-1.51(2h,m),1.78-1.94(2h,m),3.07-3.17(2h,m),3.58-3.70(2h,m),4.47-4.54(1h,m),4.57(2h,d,j＝5.9hz),6.03(1h,d,j＝2.2hz),6.18(1h,dd,j＝5.9,2.2hz),6.69(2h,s),6.83(1h,d,j＝5.8hz),7.00(1h,t,j＝6.1hz),7.41(1h,dd,j＝8.6,1.7hz),7.57(1h,d,j＝1.7hz),7.75(1h,d,j＝5.8hz),7.78(1h,d,j＝5.9hz),8.11(1h,d,j＝8.6hz)。[0509]6-(((4-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基)氨基)甲基)异喹啉-1-胺[0510][0511]遵循通用方法d，使用tfa(3ml)，使4-((2-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.222mmol)脱保护。分离出呈浅褐色固体的标题化合物(81mg，97％产率)。[0512][m+h]+＝350.1[0513]1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.43-1.59(2h,m),1.87-1.96(2h,m),2.67-2.77(2h,m),2.95-3.07(2h,m),4.38-4.48(1h,m),4.57(2h,d,j＝5.9hz),6.03(1h,d,j＝2.2hz),6.17(1h,dd,j＝5.9,2.2hz),6.69(2h,s),6.83(1h,d,j＝5.8hz),6.99(1h,t,j＝6.2hz),7.41(1h,dd,j＝8.6,1.7hz),7.57(1h,d,j＝1.7hz),7.75(1h,d,j＝5.8hz),7.78(1h,d,j＝5.9hz),8.11(1h,d,j＝8.6hz)。[0514]表3：实施例的1hnmr数据(除非另外指明，否则溶剂为d6dmso)[0515][0516][0517][0518][0519][0520][0521][0522][0523]生物学方法[0524]测定对fxiia的抑制％[0525]使用标准的公开方法(参见例如，shori等人,biochem.pharmacol.,1992,43,1209；baeriswyl等人，acschem.biol.,2015,10(8)1861；bouckaert等人,europeanjournalofmedicinalchemistry110(2016)181)测定体外的因子xiia抑制活性。在25℃下将人类因子xiia(enzymeresearchlaboratories)与荧光底物h-dpro-phe-arg-afc和各种浓度的测试化合物一起温育。残余酶活性(初始反应速率)通过测量410nm处的光学吸光度的变化来测定，并且测定测试化合物的ic50值。[0526]使用以下量度将自此分析获取的数据展示于表2中：[0527]类别ic50(nm)a《1,000b1,000-3,000c3,000-10,000d10,000-40,000[0528]表4：人类fxiia数据、分子量和lcms数据[0529][0530][0531]测定对fxia的抑制％[0532]使用标准的公开方法(参见例如johansen等人,int.j.tiss.reac.1986,8,185；conr14r15；[0545]l选自键、亚烷基和-c(o)-；[0546]v不存在，或选自o和nr12；[0547]r12选自h和烷基b；[0548]r13为(ch2)0-3(杂环基)；[0549]烷基为具有至多4个碳原子(c1-c4)的直链饱和烃或3或4个碳原子(c3-c4)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：(c1-c3)烷氧基、-oh、-cn、-nr14r15、-nhcoch3、卤素、-coor12和-conr14r15；[0550]烷基b为具有至多4个碳原子(c1-c4)的直链饱和烃或3或4个碳原子(c3-c4)的支链饱和烃；烷基b可任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：-oh、-cn、-nhcoch3和卤素；[0551]亚烷基为具有1至4个碳原子(c1-c4)的二价直链饱和烃或具有3至4个碳原子(c3-c4)的支链二价饱和烃；[0552]烷氧基为1至3个碳原子(c1-c3)的直链的o-连接的烃或3至4个碳原子(c3-c4)的支链的o-连接的烃；烷氧基可任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：-oh、-cn、-cf3、-n(r12)2和氟；[0553]卤素为f、cl、br或i；[0554]杂环基为4、5或6元含碳非芳环，其含有一个或两个选自n、nr16和o的环成员；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、氧代、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15；[0555]r14和r15独立地选自h和烷基b；[0556]r16选自h和烷基；[0557]及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物。[0558]2.根据编号实施方案1所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0559]其中w、x、y和z独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环为苯。[0560]3.根据编号实施方案1所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0561]其中w、x、y和z独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环为吡啶。[0562]4.根据编号实施方案1所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0563]其中w、x、y和z独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环为哒嗪。[0564]5.根据编号实施方案1所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0565]其中w、x、y和z独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环为嘧啶。[0566]6.根据编号实施方案1所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0567]其中w、x、y和z独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环为吡嗪。[0568]7.根据编号实施方案1所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0569]其中w、x、y和z独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环为三嗪。[0570]8.根据前述编号实施方案中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0571]其中w为n且r1不存在。[0572]9.根据编号实施方案1至7中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0573]其中r1为h。[0574]10.根据编号实施方案1至7中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0575]其中r1为烷基。[0576]11.根据编号实施方案10所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0577]其中r1为甲基。[0578]12.根据编号实施方案10所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0579]其中r1为乙基。[0580]13.根据编号实施方案10至12中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0581]其中r1经-oh取代。[0582]14.根据编号实施方案10至12中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0583]其中r1经-ome取代。[0584]15.根据编号实施方案1至7中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0585]其中r1为烷氧基。[0586]16.根据编号实施方案1至7中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0587]其中r1为-cf3。[0588]17.根据编号实施方案1至7中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0589]其中r1为-oh。[0590]18.根据编号实施方案1至7中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0591]其中r1为-cn。[0592]19.根据编号实施方案1至7中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0593]其中r1为卤素。[0594]20.根据编号实施方案1至7中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0595]其中r1为-coor12。[0596]21.根据编号实施方案1至7中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0597]其中r1为-conr14r15。[0598]22.根据编号实施方案21所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0599]其中r1为-conh2。[0600]23.根据前述编号实施方案中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0601]其中y为n且r4不存在。[0602]24.根据编号实施方案1至22中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0603]其中r4为h。[0604]25.根据编号实施方案1至22中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0605]其中r4为烷基。[0606]26.根据编号实施方案25所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0607]其中r4为甲基。[0608]27.根据编号实施方案25所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0609]其中r4为乙基。[0610]28.根据编号实施方案25至27中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0611]其中r4经-oh取代。[0612]29.根据编号实施方案25至27中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0613]其中r4经-ome取代。[0614]30.根据编号实施方案1至22中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0615]其中r4为烷氧基。[0616]31.根据编号实施方案1至22中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0617]其中r4为-cf3。[0618]32.根据编号实施方案1至22中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0619]其中r4为-oh。[0620]33.根据编号实施方案1至22中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0621]其中r4为-cn。[0622]34.根据编号实施方案1至22中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0623]其中r4为卤素。[0624]35.根据编号实施方案1至22中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0625]其中r4为-coor12。[0626]36.根据编号实施方案1至22中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0627]其中r4为-conr14r15。[0628]37.根据编号实施方案36所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0629]其中r4为-conh2。[0630]38.根据前述编号实施方案中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0631]其中z为n且r5不存在。[0632]39.根据编号实施方案1至37中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0633]其中r5为h。[0634]40.根据编号实施方案1至37中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0635]其中r5为烷基。[0636]41.根据编号实施方案40所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0637]其中r5为甲基。[0638]42.根据编号实施方案40所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0639]其中r5为乙基。[0640]43.根据编号实施方案40至42中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0641]其中r5经-oh取代。[0642]44.根据编号实施方案40至42中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0643]其中r5经-ome取代。[0644]45.根据编号实施方案1至37中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0645]其中r5为烷氧基。[0646]46.根据编号实施方案1至37中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0647]其中r5为-cf3。[0648]47.根据编号实施方案1至37中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0649]其中r5为-oh。[0650]48.根据编号实施方案1至37中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0651]其中r5为-cn。[0652]49.根据编号实施方案1至37中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0653]其中r5为卤素。[0654]50.根据编号实施方案1至37中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0655]其中r5为-coor12。[0656]51.根据编号实施方案1至37中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0657]其中r5为-conr14r15。[0658]52.根据编号实施方案51所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0659]其中r5为-conh2。[0660]53.根据前述编号实施方案中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0661]其中x为c且r2为-l-v-r13。[0662]54.根据编号实施方案1至52中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0663]其中x为c且r3为-l-v-r13。[0664]55.根据编号实施方案1至52中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0665]其中x为n，r2为-l-v-r13且r3不存在。[0666]56.根据前述编号实施方案中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0667]其中w为c。[0668]57.根据编号实施方案1至7和23至55中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0669]其中w为n且r1不存在。[0670]58.根据前述编号实施方案中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0671]其中y为c。[0672]59.根据编号实施方案1至22和38至57中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0673]其中y为n且r4不存在。[0674]60.根据前述编号实施方案中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0675]其中z为c。[0676]61.根据编号实施方案1至37和53至59中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0677]其中z为n且r5不存在。[0678]62.根据前述编号实施方案中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0679]其中r2或r3中的不为-l-v-r13的一者为h。[0680]63.根据编号实施方案1至61中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0681]其中r2或r3中的不为-l-v-r13的一者为烷基。[0682]64.根据编号实施方案1至61中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0683]其中r2或r3中的不为-l-v-r13的一者为烷氧基。[0684]65.根据编号实施方案1至61中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0685]其中r2或r3中的不为-l-v-r13的一者为-cf3。[0686]66.根据编号实施方案1至61中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0687]其中r2或r3中的不为-l-v-r13的一者为-oh。[0688]67.根据编号实施方案1至61中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0689]其中r2或r3中的不为-l-v-r13的一者为-cn。[0690]68.根据编号实施方案1至61中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0691]其中r2或r3中的不为-l-v-r13的一者为卤素。[0692]69.根据编号实施方案1至61中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0693]其中r2或r3中的不为-l-v-r13的一者为-coor12。[0694]70.根据编号实施方案1至61中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0695]其中r2或r3中的不为-l-v-r13的一者为-conr14r15。[0696]71.根据前述编号实施方案中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0697]其中l为键。[0698]72.根据编号实施方案1至70中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0699]其中l为亚烷基。[0700]73.根据编号实施方案72所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0701]其中l为亚甲基。[0702]74.根据编号实施方案1至70中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0703]其中l为-c(o)-。[0704]75.根据前述编号实施方案中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0705]其中v不存在。[0706]76.根据编号实施方案1至74中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0707]其中v为o。[0708]77.根据编号实施方案1至74中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0709]其中v为nr12。[0710]78.根据编号实施方案77所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0711]其中r12为h。[0712]79.根据编号实施方案77所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0713]其中r12为烷基b。[0714]80.根据前述编号实施方案中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0715]其中r13为杂环基。[0716]81.根据编号实施方案1至79中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0717]其中r13为-ch2-杂环基。[0718]82.根据编号实施方案1至79中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0719]其中r13为-(ch2)2-杂环基。[0720]83.根据编号实施方案1至79中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0721]其中r13为-(ch2)3-杂环基。[0722]84.根据前述编号实施方案中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0723]其中r13上的杂环基为4元含碳非芳环，其含有一个或两个选自n、nr16和o的环成员；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、氧代、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15。[0724]85.根据编号实施方案84所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0725]其中r13上的杂环基为氮杂环丁烷基，其可任选地如杂环基的方式经取代。[0726]86.根据编号实施方案84所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0727]其中r13上的杂环基为氧杂环丁烷基，其可任选地如杂环基的方式经取代。[0728]87.根据编号实施方案1至83中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0729]其中r13上的杂环基为5元含碳非芳环，其含有一个或两个选自n、nr16和o的环成员；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、氧代、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15。[0730]88.根据编号实施方案87所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0731]其中r13上的杂环基为吡咯烷基，其可任选地如杂环基的方式经取代。[0732]89.根据编号实施方案87所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0733]其中r13上的杂环基为四氢呋喃基，其可任选地如杂环基的方式经取代。[0734]90.根据编号实施方案87所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0735]其中r13上的杂环基为吡唑烷基，其可任选地如杂环基的方式经取代。[0736]91.根据编号实施方案87所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0737]其中r13上的杂环基为咪唑烷基，其可任选地如杂环基的方式经取代。[0738]92.根据编号实施方案87所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0739]其中r13上的杂环基为3-二氧杂环戊烷基，其可任选地如杂环基的方式经取代。[0740]93.根据编号实施方案1至83中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0741]其中r13上的杂环基为6元含碳非芳环，其含有一个或两个选自n、nr16和o的环成员；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、氧代、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15。[0742]94.根据编号实施方案93所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0743]其中r13上的杂环基为哌啶基，其可任选地如杂环基的方式经取代。[0744]95.根据编号实施方案93所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0745]其中r13上的杂环基为哌嗪基，其可任选地如杂环基的方式经取代。[0746]96.根据编号实施方案93所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0747]其中r13上的杂环基为吗啉基，其可任选地如杂环基的方式经取代。[0748]97.根据编号实施方案93所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0749]其中r13上的杂环基为1,4-二氧杂环己烷基，其可任选地如杂环基的方式经取代。[0750]98.根据编号实施方案93所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0751]其中r13上的杂环基为哌啶基，其可任选地如杂环基的方式经取代。[0752]99.根据前述编号实施方案中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0753]其中r13上的杂环基经氧代取代。[0754]100.根据前述编号实施方案中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0755]其中，当存在时，nr16为nh。[0756]101.根据编号实施方案1至99中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0757]其中，当存在时，nr16为n(烷基)。[0758]102.根据编号实施方案101所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0759]其中，当存在时，nr16为nch3。[0760]103.根据编号实施方案101所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0761]其中，当存在时，nr16为nch2ch3。[0762]104.根据编号实施方案101所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0763]其中，当存在时，nr16为nch2ch2oh。[0764]105.根据前述编号实施方案中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0765]其中r6为h。[0766]106.根据编号实施方案1至104中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0767]其中r6为烷基。[0768]107.根据编号实施方案1至104中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0769]其中r6为烷氧基。[0770]108.根据编号实施方案1至104中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0771]其中r6为-cf3。[0772]109.根据编号实施方案1至104中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0773]其中r6为-oh。[0774]110.根据编号实施方案1至104中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0775]其中r6为-cn。[0776]111.根据编号实施方案1至104中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0777]其中r6为卤素。[0778]112.根据编号实施方案1至104中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0779]其中r6为-coor12。[0780]113.根据编号实施方案1至104中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0781]其中r6为-conr14r15。[0782]114.根据前述编号实施方案中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0783]其中r7为h。[0784]115.根据编号实施方案1至113中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0785]其中r7为烷基。[0786]116.根据编号实施方案1至113中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0787]其中r7为烷氧基。[0788]117.根据编号实施方案1至113中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0789]其中r7为-cf3。[0790]118.根据编号实施方案1至113中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0791]其中r7为-oh。[0792]119.根据编号实施方案1至113中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0793]其中r7为-cn。[0794]120.根据编号实施方案1至113中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0795]其中r7为卤素。[0796]121.根据编号实施方案1至113中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0797]其中r7为-coor12。[0798]122.根据编号实施方案1至113中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0799]其中r7为-conr14r15。[0800]123.根据前述编号实施方案中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0801]其中r8为h。[0802]124.根据编号实施方案1至122中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0803]其中r8为烷基。[0804]125.根据编号实施方案1至122中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0805]其中r8为烷氧基。[0806]126.根据编号实施方案1至122中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0807]其中r8为-cf3。[0808]127.根据编号实施方案1至122中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0809]其中r8为-oh。[0810]128.根据编号实施方案1至122中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0811]其中r8为-cn。[0812]129.根据编号实施方案1至122中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0813]其中r8为卤素。[0814]130.根据编号实施方案1至122中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0815]其中r8为-coor12。[0816]131.根据编号实施方案1至122中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0817]其中r8为-conr14r15。[0818]132.根据前述编号实施方案中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0819]其中r9为h。[0820]133.根据编号实施方案1至131中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0821]其中r9为烷基。[0822]134.根据编号实施方案1至131中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0823]其中r9为烷氧基。[0824]135.根据编号实施方案1至131中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0825]其中r9为-cf3。[0826]136.根据编号实施方案1至131中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0827]其中r9为-oh。[0828]137.根据编号实施方案1至131中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0829]其中r9为-cn。[0830]138.根据编号实施方案1至131中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0831]其中r9为卤素。[0832]139.根据编号实施方案1至131中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0833]其中r9为-coor12。[0834]140.根据编号实施方案1至131中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0835]其中r9为-conr14r15。[0836]141.根据前述编号实施方案中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0837]其中r10为h。[0838]142.根据编号实施方案1至140中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0839]其中r10为烷基。[0840]143.根据编号实施方案1至140中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0841]其中r10为烷氧基。[0842]144.根据编号实施方案1至140中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0843]其中r10为-cf3。[0844]145.根据编号实施方案1至140中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0845]其中r10为-oh。[0846]146.根据编号实施方案1至140中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0847]其中r10为-cn。[0848]147.根据编号实施方案1至140中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0849]其中r10为卤素。[0850]148.根据编号实施方案1至140中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0851]其中r10为-coor12。[0852]149.根据编号实施方案1至140中任一项所述的式(i)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[0853]其中r10为-conr14r15。[0854]150.一种化合物，其选自表1或表2，或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。[0855]151.一种化合物，其为根据前述编号实施方案中任一项所述的化合物。[0856]152.一种药用盐，其为根据编号实施方案1至151中任一项所述的药用盐。[0857]153.一种药用溶剂化物，其为根据编号实施方案1至151中任一项所述的药用溶剂化物。[0858]154.一种药用盐的溶剂化物，其为根据编号实施方案1至151中任一项所述的药用盐的溶剂化物。[0859]155.一种药物组合物，其包含：[0860](i)根据编号实施方案151所述的化合物、根据编号实施方案152所述的药用盐、根据编号实施方案153所述的药用溶剂化物或根据编号实施方案154所述的药用盐的溶剂化物；和[0861](ii)至少一种药用赋形剂。[0862]156.根据编号实施方案151所述的化合物、根据编号实施方案152所述的药用盐、根据编号实施方案153所述的药用溶剂化物、根据编号实施方案154所述的药用盐的溶剂化物或根据编号实施方案155所述的药物组合物，其用于医药中。[0863]157.根据编号实施方案151所述的化合物、根据编号实施方案152所述的药用盐、根据编号实施方案153所述的药用溶剂化物、根据编号实施方案154所述的药用盐的溶剂化物或根据编号实施方案155所述的药物组合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗或预防牵涉因子xiia活性的疾病或病况。[0864]158.一种治疗牵涉因子xiia活性的疾病或病况的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的根据编号实施方案151所述的化合物、根据编号实施方案152所述的药用盐、根据编号实施方案153所述的药用溶剂化物、根据编号实施方案154所述的药用盐的溶剂化物或根据编号实施方案155所述的药物组合物。[0865]159.根据编号实施方案151所述的化合物，根据编号实施方案152所述的药用盐，根据编号实施方案153所述的药用溶剂化物，根据编号实施方案154所述的药用盐的溶剂化物，或根据编号实施方案155所述的药物组合物，其用于在治疗牵涉因子xiia活性的疾病或病况的方法中使用。[0866]160.根据编号实施方案157所述的用途，根据编号实施方案158所述的方法，或根据编号实施方案159所述使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、药用盐的溶剂化物或药物组合物，其中牵涉因子xiia活性的疾病或病况为缓激肽介导的血管性水肿。[0867]161.根据编号实施方案160所述的用途，根据编号实施方案160所述的方法，或根据编号实施方案160所述使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、药用盐的溶剂化物或药物组合物，其中缓激肽介导的血管性水肿为遗传性血管性水肿。[0868]162.根据编号实施方案160所述的用途，根据编号实施方案160所述的方法，或根据编号实施方案160所述使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、药用盐的溶剂化物或药物组合物，其中缓激肽介导的血管性水肿为非遗传性的。[0869]163.根据编号实施方案157所述的用途，根据编号实施方案158所述的方法，或根据编号实施方案159所述使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、药用盐的溶剂化物或药物组合物，其中，牵涉因子xiia活性的疾病或病况选自血管通透性过高、卒中(包括缺血性卒中和出血性事故)；视网膜水肿；糖尿病性视网膜病变；dme；视网膜静脉栓塞；和amd。[0870]164.根据编号实施方案157所述的用途，根据编号实施方案158所述的方法，或根据编号实施方案159所述使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、药用盐的溶剂化物或药物组合物，其中牵涉因子xiia活性的疾病或病况为血栓性病症。[0871]165.根据编号实施方案164所述的用途，根据编号实施方案164所述的方法，或根据编号实施方案164所述使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、药用盐的溶剂化物或药物组合物，其中血栓性病症为血栓；医学装置与血液接触而使血液凝结的倾向增加所引起的血栓栓塞；血栓前病况，诸如弥散性血管内凝血(dic)、静脉血栓栓塞(vte)、癌症相关血栓、机械和生物性人工心脏瓣膜引起的并发症、导管引起的并发症、ecmo引起的并发症、lvad引起的并发症、透析引起的并发症、cpb引起的并发症、镰状细胞疾病、关节成形术、tpa诱导的血栓、佩吉特-施罗特综合征和布德-查理综合征；和动脉粥样硬化。[0872]166.根据编号实施方案157所述的用途，根据编号实施方案158所述的方法，或根据编号实施方案159所述使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、药用盐的溶剂化物或药物组合物，其中，牵涉因子xiia活性的疾病或病况选自神经炎症；神经炎性/神经退行性病症，诸如多发性硬化(ms)；其他神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、癫痫和偏头痛；败血症；细菌性败血症；炎症；血管通透性过高；和过敏反应。[0873]167.根据编号实施方案157或160至166中任一项所述的用途，根据编号实施方案158或160至166中任一项所述的方法，或根据编号实施方案159或160至166中任一项所述使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、药用盐的溶剂化物或药物组合物，其中化合物靶向fxiia。当前第1页12当前第1页12