技术特征：
1.一种式(i)的化合物，其中：w、x、y和z独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环选自苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪；r1、r4和r5独立地不存在或独立地选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15；当x为c时，r2和r3中的一者为-l-v-r13，并且r2和r3中的另一者选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15；或当x为n时，r2为-l-v-r13，并且r3不存在；r6、r7、r8、r9和r10独立地选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15；l选自键、亚烷基和-c(o)-；v不存在，或选自o和nr12；r12选自h和烷基
b
；r13为(ch2)
0-3
(杂环基)；烷基为具有至多4个碳原子(c
1-c4)的直链饱和烃或3或4个碳原子(c
3-c4)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：(c
1-c3)烷氧基、-oh、-cn、-nr14r15、-nhcoch3、卤素、-coor12和-conr14r15；烷基
b
为具有至多4个碳原子(c
1-c4)的直链饱和烃或3或4个碳原子(c
3-c4)的支链饱和烃；烷基
b
可任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：-oh、-cn、-nhcoch3和卤素；亚烷基为具有1至4个碳原子(c
1-c4)的二价直链饱和烃或具有3至4个碳原子(c
3-c4)的支链二价饱和烃；烷氧基为1至3个碳原子(c
1-c3)的直链的o-连接的烃或3至4个碳原子(c
3-c4)的支链的o-连接的烃；烷氧基可任选地经1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：-oh、-cn、-cf3、-n(r12)2和氟；卤素为f、cl、br或i；杂环基为4、5或6元含碳非芳环，其含有一个或两个选自n、nr16和o的环成员；杂环基可
任选地经1、2、3或4个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、氧代、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15；r14和r15独立地选自h和烷基
b
；r16选自h和烷基；及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的式(i)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中w、x、y和z独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环选自苯、吡啶和哒嗪。3.根据权利要求1或权利要求2所述的式(i)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中w、x、y和z独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环选自苯。4.根据权利要求1或权利要求2所述的式(i)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中w、x、y和z独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环选自吡啶。5.根据权利要求1或权利要求2所述的式(i)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中w、x、y和z独立地选自c和n，使得含有w、x、y和z的环选自吡嗪。6.根据权利要求3所述的式(i)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中r1、r4和r5为h。7.根据权利要求4所述的式(i)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中r1、r4和r5中的一者不存在且其他两者为h。8.根据权利要求5所述的式(i)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中r1、r4和r5中的两者不存在且另一者为h。9.根据前述权利要求中任一项所述的式(i)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中x为c。10.根据权利要求9所述的式(i)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中r2选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15且r3为-l-v-r13。11.根据权利要求9所述的式(i)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中r3选自h、烷基、烷氧基、-cf3、-oh、-cn、卤素、-coor12和-conr14r15且r2为-l-v-r13。12.根据前述权利要求中任一项所述的式(i)的化合物或其互变异构体、异构体、立体
异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中l为键。13.根据权利要求1至11中任一项所述的式(i)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中l为亚甲基。14.根据前述权利要求中任一项所述的式(i)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中v为o。15.根据前述权利要求中任一项所述的式(i)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中r13为杂环基。16.根据权利要求1至14中任一项所述的式(i)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中r13为-ch
2-杂环基。17.根据前述权利要求中任一项所述的式(i)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中r13上的杂环基为哌啶基，其可任选地如杂环基的方式经取代。18.根据前述权利要求中任一项所述的式(i)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中当存在时，nr16为nch3。19.根据前述权利要求中任一项所述的式(i)的化合物或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋或非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中r6、r7、r8、r9和r10皆为h。20.一种选自表1或表2的化合物，或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。21.一种药物组合物，其包含：根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药用盐和/或溶剂化物，和至少一种药用赋形剂。22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药用盐和/或溶剂化物，或根据权利要求21所述的药物组合物，其用于医药中。23.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药用盐和/或溶剂化物或根据权利要求21所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防牵涉因子xiia活性的疾病或病况。24.一种治疗牵涉因子xiia活性的疾病或病况的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药用盐和/或溶剂化物或根据权利要求21所述的药物组合物。25.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药用盐和/或溶剂化物或根据权利要求21所述的药物组合物，其用于在治疗牵涉因子xiia活性的疾病或病况的方法中使用。26.根据权利要求23所述的用途、根据权利要求24所述的方法或根据权利要求25所述使用的化合物、其药用盐和/或溶剂化物或药物组合物，其中牵涉因子xiia活性的所述疾病或病况为缓激肽介导的血管性水肿。
27.根据权利要求26所述的用途、根据权利要求26所述的方法或根据权利要求26所述使用的化合物、其药用盐和/或溶剂化物或药物组合物，其中所述缓激肽介导的血管性水肿为遗传性血管性水肿。28.根据权利要求26所述的用途、根据权利要求26所述的方法或根据权利要求26所述使用的化合物、其药用盐和/或溶剂化物或药物组合物，其中所述缓激肽介导的血管性水肿为非遗传性的。29.根据权利要求23所述的用途、根据权利要求24所述的方法或根据权利要求25所述使用的化合物、其药用盐和/或溶剂化物或药物组合物，其中牵涉因子xiia活性的所述疾病或病况选自血管通透性过高；卒中，包括缺血性卒中和出血性事故；视网膜水肿；糖尿病性视网膜病变；dme；视网膜静脉栓塞；和amd。30.根据权利要求23所述的用途、根据权利要求24所述的方法或根据权利要求25所述使用的化合物、其药用盐和/或溶剂化物或药物组合物，其中牵涉因子xiia活性的所述疾病或病况为血栓性病症。31.根据权利要求30所述的用途、根据权利要求30所述的方法或根据权利要求30所定义使用的化合物、其药用盐和/或溶剂化物或药物组合物，其中所述血栓性病症为血栓；医学装置与血液接触而使血液凝结的倾向增加所引起的血栓栓塞；血栓前病况，诸如弥散性血管内凝血(dic)、静脉血栓栓塞(vte)、癌症相关血栓、机械和生物性人工心脏瓣膜引起的并发症、导管引起的并发症、ecmo引起的并发症、lvad引起的并发症、透析引起的并发症、cpb引起的并发症、镰状细胞疾病、关节成形术、tpa诱导的血栓、佩吉特-施罗特综合征和布德-查理综合征；和动脉粥样硬化。32.根据权利要求23所述的用途、根据权利要求24所述的方法或根据权利要求25所定义使用的化合物、其药用盐和/或溶剂化物或药物组合物，其中牵涉因子xiia活性的所述疾病或病况选自神经炎症；神经炎性/神经退行性病症，诸如多发性硬化(ms)；其他神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、癫痫和偏头痛；败血症；细菌性败血症；炎症；血管通透性过高；和过敏反应。33.根据权利要求23或26至32中任一项所述的用途、根据权利要求24或26至32中任一项所述的方法或根据权利要求25或26至32中任一项所定义使用的化合物、其药用盐和/或溶剂化物或药物组合物，其中该化合物靶向fxiia。
技术总结
本发明提供一种式(I)的化合物，包含这样的化合物的组合物；这样的化合物在疗法中的用途；和使用这样的化合物治疗患者的方法；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如本文所定义。义。义。
技术研发人员：汉娜
受保护的技术使用者：卡尔维斯塔制药有限公司
技术研发日：2019.08.21
技术公布日：2022/4/1