一种高溶出度托匹司他药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种高溶出度托匹司他药物组合物及其制备 方法，本发明同时提供了一种质量安全、稳定性好的托匹司他药物组合物。
【背景技术】
[0002] 痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致 尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。随着人们生活水平的不断提高、饮食结构和生活习惯（ 富含核蛋白的食物增多）的改变、平均寿命的延长、人类对痛风的认识和诊断水平的提高， 无论是在欧美国家还是在亚洲各国，痛风的患病率都有逐年增高的趋势，目前我国高尿酸 血症患者人数超过1. 5亿，其中痛风患者超过7500万人，而且以每年0. 97%年增长率增加， 痛风已成为我国同糖尿病一样的第二大代谢类疾病，并严重威胁着人们的生命和健康。
[0003] 目前临床上常用抗痛风药目前品种不多，临床治疗主要以秋水仙碱、非留体类抗 炎药、激素、促进尿酸排泄药（如丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆）和抑制尿酸合成药（别嘌呤 醇）为主。这些药物在治疗上都有缺陷。疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈。
[0004] 托匹司他（Topirixostat))由日本株式会社富士药品于2013年6月获日本厚生 劳动省批准上市，用于痛风、高尿酸血症。该药通过抑制黄嘌呤氧化还原酶，抑制尿酸产生。
[0005] CN1561340B中公开了一种1，2,4_三唑类化合物及其制备方法。CN1826335A中公 开了一种1，2,4_三唑化合物制造方法以及其中间体。CN104230891A公开了一种托匹司他 的制备方法。CN104042577A公开了一种稳定的托匹司他片及其制备方法，所述托匹司他片 由主药、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙纤维素以及硬脂酸镁组成，通过 主药与辅料分别微粉化处理后总混，采用粉末直接压片制得，缺陷在于对原料药的粒径有 特殊要求。
[0006] 由于托匹司他为难溶于水的药物，药物的吸收主要取决于药物的溶出度，现有的 托匹司他制剂存在质量不稳定、溶出度不高、对粒径有要求等缺陷。
【发明内容】
[0007] 本发明旨在提供一种溶出度高、质量稳定的托匹司他药物组合物及其制备方法。
[0008] 本发明制备的托匹司他药物组合物是由活性成分托匹司他以及水溶性固体分散 载体、崩解剂、润滑剂等药用辅料组成。
[0009] 上述活性成分为托匹司他（Topiroxostat)或其药学可接受的盐、溶剂合物。
[0010] 上述活性成分为托匹司他的药学可接受的盐是其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、以 及盐酸、氢溴酸、氢碘酸等无机酸盐，琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苯磺酸等有机 酸盐，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸盐；所述溶剂合物为半水合物、一水合物、醇合物、乙 醇合物。
[0011]上述托匹司他药物组合物按重量百分比由以下成分组成：活性成分30%?70%、 水溶性固体分散载体20%~60%、崩解剂2%~10%、润滑剂0. 2%?2. 0%。
[0012] 上述水溶性固体分散载体为聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、枸橼酸、甘露醇中的一 种或两种以上的混合物，优选聚乙二醇；崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联 羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选交联聚维酮；润 滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种以上的混合物，优选 硬脂酸镁。
[0013] 制备上述托匹司他药物组合物包含以下步骤： ① 原辅料处理：将活性成分与水溶性固体分散载体混合均匀，崩解剂用80目以上筛网 过筛备用； ② 向上述活性成分与水溶性固体分散载体混合物中加入混合物重量15~30倍量的无 水乙醇，置60~90°C的水浴加热，搅拌至全溶； ③ 全溶后，回收无水乙醇，待无水乙醇回收至活性成分与水溶性固体分散载体混合物 重量的20%~50%时，加入适量的崩解剂，混合均匀，制成软材； ④ 制湿粒：取上述软材制粒； ⑤ 干燥：将湿颗粒干燥； ⑥ 整粒：将干燥颗粒整粒； ⑦ 总混：将已整粒颗粒加入处方量的润滑剂以及适量的崩解剂，混匀，取样进行中间 体检验； ?中间体检验合格后按照20mg、40mg以及60mg等不同规格进行压片或者胶囊充填。
[0014] ?待包品检验合格后包装即得。
[0015] 上述托匹司他药物组合物制备过程中制粒及整粒所用筛网孔径为16目~40目，优 选18目~30目；物料干燥温度控制为40°C~60°C，优选50°C~60°C;颗粒水分控制在1%~4%， 优选2%以下；总混时间为15~40分钟，优选20~30分钟。
[0016] 上述的一种高溶出度托匹司他药物组合物及其制备方法，其特征在于，胃溶型薄 膜包衣材料为聚乙烯醇、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛、胃溶型欧巴代中的一种或多种。
[0017] 本发明具有如下优点： 1、 本发明原辅料经过严格配比，辅料选用品种少，药品溶出度高、稳定性好，安全性 商； 2、 对托匹司他的粒径无特殊要求，不需要超微粉碎，能耗低； 3、 生产工艺简单，适合工业化生产； 4、 不含表面活性剂，不会给患者带来不必要的风险。
[0018]
【附图说明】图1加速试验考察结果。
【具体实施方式】
[0019] 下面的实施可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
[0020] 实施例1 托匹司他片处方(规格：40mg): 托匹司他 40. 0g(折干折纯） 聚乙二醇 6000 80.0 g 交联聚维酮 8. 0 g 硬脂酸镁_1.0 g_ 共制成 1000片 制备方法： 1、含药片芯的制备 ① 原辅料处理：将托匹司他与聚乙二醇6000混合均匀，交联聚维酮用80目筛网过筛备 用； ② 向上述托匹司他与聚乙二醇6000混合物中加入2kg的无水乙醇，置70°C的水浴加 热，搅拌至全溶； ③ 全溶后，升温至90°C回收无水乙醇，待无水乙醇回收至40~50ml时，加入6g交联聚 维酮，混合均匀，制成软材； ④ 制湿粒：取上述软材用24目筛网制粒； ⑤ 干燥：将上述湿颗粒干燥，控制物料温度为50~52°C ; ⑥ 整粒：将干燥颗粒用24目筛网整粒； ⑦ 总混：将已整粒颗粒加入处方量的硬脂酸镁以及2. 0g交联聚维酮，混匀，取样进行 中间体检验； ?中间体检验合格后进行压片，包装，即得。
[0021] 实施例2 托匹司他片片芯处方(规格：20mg): 托匹司他 20. 0 g (折干折纯） 聚乙二醇 6000 60. 0 g 交联羧甲基纤维素钠 6.0 g 微粉娃胶_1 .Or_ 共制成 1000片 包衣液处方： 欧巴代 85F42129 7. 0 g 75% 乙醇 93. 0 g 制备方法： 1、含药片芯的制备 ① 原辅料处理：将托匹司他与聚乙二醇6000混合均匀，交联羧甲基纤维素钠用80目筛 网过筛备用； ② 向上述托匹司他与聚乙二醇6000混合物中加入1. 5kg的无水乙醇，置65