减肥"意指没有任何体重降低导致的医学指征的受试 者的减肥。
[0132] 此外，如将要在随后的实施例中证明的，本发明的肽可通过口服递送给哺乳动物， 艮P，其不会在口服摄入过程中被降解。此特征是特别令人意想不到的，因为当所述肽在消化 道中时后，受试者体内的天然酶不会降解或基本不会降解此肽，并且其通过口服给药时可 有效发挥作用。
[0133] 以下所示实施例仅为示例性地说明本发明的几种实施方式，而不会限制本发明的 范围。
[0134] 优诜的实施例
[0135] 实施例 I. fe Asp-Ile-Ile-Ala-Asp-Asp-Glu-Pro-Leu-Thr
[0136] 在本发明的一个实施方案中，所述肽具有序列Asp-Ile-Ile-Ala-Asp-Asp-Glu-Pr o-Leu-Thr (其以氨基酸序列SeqID: 1或P印19表示，且是通过GPCR筛选法鉴定），其作为 CBl受体的反向激动剂发挥作用。图1通过ELISA (其中在室温下用1 μ M各种药物处理条 纹膜（5 μ g/池）2小时并用抗CBl的抗体（1:500)孵育）证明了所述CBl受体的配体。根 据对照--未处理的膜（100% )计算受体激活百分比。结果表示为平均值的土SEM(η = 5)。标不出显著性差异，并且ρ〈0. 05。
[0137] 通过检测与CBl受体有效相互作用，随后在图2进行了持续的疼痛测试，示出了本 发明的肽、血加压素和其他肽在体内的抗痛觉过敏活性。进行了所述肽的足底给药对于卡 拉胶诱导的痛觉过敏的对较分析。用肽（20g，通过腿部）处理大鼠，然后立即进行卡拉胶 足底内给药（200g，通过腿部），并使用压力装置Ugo Basileantes (Oh，未给药的腿）和卡 拉胶给药后3h(黑腿）进行评估。对足底给予载体（盐水）的大鼠实施相同的操作（对照 组），结果表示为平均值的SEM，η = 6-8。
[0138] 图3示出了本发明的肽在抑郁模型（强迫游泳）中的应用效果，发现与利莫那班 相反，所述肽不会导致抑郁。基于之前的测试（Harkin et al.，2004 ;Petit-Demouliere et al.，2005;和Treit and Menard, 1998)进行了强迫游泳测试。将大鼠放置于具有最高达 Im深（使大鼠不能碰触到底部）的水（24±1°C )的池中，在20cm水池中的不动时间（除 了漂浮所需的少数动作之外，动物不运动）；通过3次实验，分别在1、126、9分钟之后记录 所述步骤。
[0139] 此外，在一个治疗的急性模型中（非肥胖Wistar大鼠，3天口服治疗），经确认棕 色脂肪组织激活，腹膜后、腹股沟和棕色脂肪组织减少，脂肪指数减少（图4-9)，而使用利 莫那班时未观察到上述效果。
[0140] 特别地，可确定此肽甚至在口服给药的情况下仍具有活性。该事实在本领域中难 以发生，并在药物的商业制药和给药方面具有若干优势。
[0141] 实施例 2: fe Asp-Ile-Leu-Ala-Asp-Asp-Glu-Pro-Leu-Thr
[0142] 在本发明的一个实施方案中，所述肽具有序列Asp-Ile-Leu-Ala-Asp-Asp-Glu-Pr o-Leu-Thr (其以氨基酸序列SeqID: 2表示，并且是通过GPCR筛选法鉴定），其作为CB2受体 的反向激动剂发挥作用（图10和11)。图10示出了通过ELISA (其中在室温下用1 μ M各 种药物处理条纹膜（5 μ g/池）2小时并用抗CBl的抗体（1:500)孵育）对所述肽、对照与用 于CBl受体的序列为Seq. ID: 1的肽进行的比较结果。根据对照--未处理的膜（100% )计 算受体激活百分比。结果表示为平均值的土SEM(η = 5)。标示出显著性差异，并且p〈0. 05。
[0143] 图11示出了通过ELISA (其中在室温下用1 μ M各种药物处理条纹膜（membranas de stirato) (5 μ g/池）2小时并用抗CBl的抗体（1:500)孵育）对所述肽、对照肽和用于 CB2受体的序列为Seq. ID: 1的肽进行的比较结果。根据对照--未处理的膜（100% )计算 受体激活百分比。结果表示为平均值的土SEM(η = 5)。标示出显著性差异，并且p〈0. 05。
[0144] 从实施例2所获得的结果可得出结论，在序列SeqID: 1中第三个氨基酸疏水性的 改变增大了对CB2受体的反向激动剂活性。因此，此位置上疏水氨基酸的存在对保持对CBl 受体的活性是重要的。
[0145] 还进行了一个实验，其中SeqID:l的第三个氨基酸（异亮氨酸）被替换为苏氨酸。 但是，这类置换导致所研究的肽的预期生物活性的丧失。因此可得出结论，在SeqID:l的第 三个氨基酸位置上存在疏水氨基酸是重要的。
[0146] 特别地，可看到本发明的肽甚至在口服给药的情况下仍具有活性。该事实在本领 域中难以发生，并在药物的商业制药和给药方面具有若干优势。
[0147] 实施例 3: fe Asp-Ile-Ile-Ala-Asp-Asp-Ala-Pro-Leu-Thr
[0148] 在本发明的一个实施例中，所述肽具有序列Asp-Ile-Ile-Ala-Asp-Asp-Ala-Pro -Leu-Thr (其以氨基酸序列SeqID: 3表示，并且是通过GPCR筛选法鉴定），与氨基酸序列 SeqID:l所获得的活性相比，所述肽对CBl受体的活性较低（图12)。但是，保持了药理作 用。
[0149] 图12示出了通过ELISA(其中在室温下用ΙμΜ各种药物处理条纹膜（5μ g/池）2 小时并用抗CBl的抗体（1:500)孵育）进行的该示例肽对CBl受体的结果。根据对照-- 未处理的膜（100% )计算受体激活百分比。结果表示为平均值的土SEM(η = 5)。标示出 显著性差异，并且Ρ〈〇. 05。
[0150] 籍此，将本实施例所获得的结果与其他实施例所获得的结果进行比较可得出结 论，在第七个位置上的荷电氨基酸（基于序列SeqID: 1，其中第7个氨基酸是谷氨酸）对于 对CBl受体的活性而言并非必需但其可改变活性。
[0151] 特别地，可看到本发明的肽甚至在口服给药的情况下仍具有活性。该事实在本领 域中难以发生，并在药物的商业制药和给药方面具有若干优势。
[0152] 实施例 4: fe Asp-Ile-Ile-Ala-Asp-Asp-Glu
[0153] 在本发明的一个实施例中，所述肽的序列为Asp-Ile-Ile-Ala-Asp-Asp-Glu(其 以氨基酸序列SeqID: 4表示，并且是通过GPCR筛选法鉴定），并且与使用序列SeqID: 1所获 得的活性相比，所述肽对CBl受体的反向激动剂活性增加。因此，此序列第7个氨基酸对于 所述肽作为CBl受体反向激动剂的活性而言是必需的。
[0154] 图13示出了通过ELISA(其中在室温下用ΙμΜ各种药物处理条纹膜（5 μ g/池）2 小时并用抗CBl的抗体（1:500)孵育）进行的该示例肽对CBl受体的结果。根据对照-- 未处理的膜（100% )计算受体激活百分比。结果表示为平均值的土SEM(η = 5)。标示出 显著性差异，并且Ρ〈〇. 05。
[0155] 特别地，可看到本发明的肽甚至在口服给药的情况下仍具有活性。该事实在本领 域中难以发生，并在药物的商业制药和给药方面具有若干优势。
[0156] 实施例 5: fe Asp-Ile-Ile-Ala-Asp-Asp-Glu-Ala-Leu-Thr
[0157] 在本发明的一个实施例中，所述肽具有序列Asp-IIe-IIe-Ala-Asp-Asp-Glu-Ala-Leu-Thr (其以氨基酸序列SeqID: 5表示，并且是通过GPCR筛选法鉴定），其在低剂量时具有 对内源大麻素受体的反向激动剂活性，在高剂量时具有对内源大麻素受体的激动剂活性。
[0158] 但是，从此实验中可得出结论，原序列SeqID :1中第8个氨基酸（脯氨酸）是肽激 动剂组分，因为将此脯氨酸（Pro)替换为丙氨酸（Ala)导致所研究的肽的反向激动剂活性 的增加。
[0159] 还可得出的结论是，去除由序列SeqID: 1中第8位的脯氨酸提供的构象折叠性质， 提高了对内源大麻素受体的激动剂活性。
[0160] 图14示出了通过ELISA(其中在室温下用1 μ M各种药物处理条纹膜（5 μ g/池）2 小时并用抗CBl抗体（1:500)孵育）进行的该示例肽对CBl受体的结果。根据对照--未 处理的膜（100% )计算受体激活百分比。结果表示为平均值的土SEM(η = 5)。表示出显 著性差异，并且Ρ