他汀类药物和ω-3脂肪酸的组合物的制作方法
【专利说明】他汀类药物和ω-3脂肪酸的组合物
[0001] 相关申请的交叉参考 本申请根据35 U. S.C. § 119(e)要求2012年5月7日提交的美国临时申请第 61/643, 764号的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文中。
[0002] 背景 已经开发了富含ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA)的药物组合物来治疗各种临床适应症， 包括各种血脂疾病，包括高甘油三酯血症和混合性异常脂肪血症。他汀类药物单一疗法被 广泛地用于治疗高胆固醇血症和其它血脂疾病。
[0003] 许多研究已报道用他汀类药物和ω-3 PUFA的组合治疗在各种心血管疾病中的增 加益处（参见 Nakamura 等人，1999，J ZaA Tfes. 29:22-25 和 Davidson 等人， 1997，办？ 80:797-798)。为改善患者的方便性和顺应性，已描述包含他汀类药 物和酯化形式的ω-3 PUFA的双重组合物，但已知一些他汀类药物难溶于此类制剂中（参 见例如美国专利第7, 642, 287号），并且此类双重组合物不能商购。
[0004] 因此，本领域需要将他汀类药物和ω-3 PUFA组合在单一口服单位剂型中并且提 供提高的溶解度和生物利用度的组合物。此类药物组合物将改善患者的方便性，并且与通 过在分开的单位剂型中给药两种活性物质提供的相比，可使治疗具有改善的功效、更少的 赋形剂和更好的患者顺应性。
【发明内容】
[0005] 本发明人已经发现，某些他汀类药物在PUFA游离酸溶剂体系，即其中各PUFA物质 基本上以游离酸形式存在的PUFA组合物中的溶解度出乎意料地大于其在PUFA乙酯溶剂体 系，即其中各PUFA物质基本上以酯化形式存在的PUFA组合物中的溶解度。因此，本公开提 供包含至少一种溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物的药物组合物、口服单位剂 型、剂量试剂盒和治疗方法。在典型的实施方案中，他汀类药物是罗苏伐他汀。在一些实施 方案中，他汀类药物是阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀 或匹伐他汀。
[0006] 在第一个方面中，提供包含至少一种溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药 物的药物组合物。
[0007] 在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系中的总多不饱和脂肪酸中的至少90%以 游离酸形式存在。在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系中的总多不饱和脂肪酸中的至 少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、甚至至少99% 以游离酸形式存在。
[0008] 在典型的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少一种，典型地多种ω-3 PUFA 物质，其中，各ω-3 PUFA物质基本上以游离酸形式存在。在各种实施方案中，组合物包含 各自基本上呈游离酸形式的EPA、DHA和DPA (η-3)。
[0009] 在一些实施方案中，至少80重量％的他汀类药物溶解于PUFA游离酸溶剂体系中 (未溶解于溶剂体系中的他汀类药物小于20重量％)，而在特定实施方案中，至少90重量％ 的他汀类药物溶解于PUFA游离酸溶剂体系中（未溶解于溶剂体系中的他汀类药物小于10 重量0/〇)。
[0010] 在各种实施方案中，将一种或更多种他汀类药物以允许在方便数量的口服单位剂 量中给药治疗量的他汀类药物的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中，所述数量的口服单位 剂量也足以递送治疗剂量的ω-3 PUFA。
[0011] 在某些实施方案中，一种或更多种他汀类药物以每ml或每g PUFA游离酸溶剂体 系至少约5 mg、至少约10 mg、至少约15 mg、至少约20 mg、至少约25 mg、至少约30 mg、至 少约40 mg、至少约50 mg、至少约60 mg、至少约70 mg、至少约80 mg、至少约90 mg、甚至 至少约100 mg、至少约110 mg并且在某一实施方案中至少约120 mg的量存在于药物组合 物中。
[0012] 在选定的实施方案中，一种或更多种他汀类药物以每ml或每g PUFA游离酸溶剂 体系约2 mg到约80 mg、约5 mg到约60 mg、或约10 mg到约40 mg、或约20 mg到约30 mg 的量存在于药物组合物中。在各种实施方案中，至少一种他汀类药物选自罗苏伐他汀、普伐 他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀。
[0013] 在另一个方面中，提供包含本公开的药物组合物的口服单位剂型。在一些实施方 案中，药物组合物被囊封在软明胶胶囊中。在各种实施方案中，口服单位剂型进一步包含在 软明胶胶囊的外部的至少一层包衣。在一些实施方案中，至少一层包衣中的各层包衣选自 ： 乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和聚（丙烯酸乙酯-丙烯酸甲酯）。
[0014] 在一些实施方案中，软明胶胶囊囊封1-100 mg溶解于约250 mg、约500 mg或 约1000 mg PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物。在某些实施方案中，软明胶胶囊囊封 2-40 mg溶解于约250 mg、约500 mg或约1000 mg PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药 物。
[0015] 在其它方面中，本公开提供治疗血脂疾病的方法，所述方法包括给药有效量的本 公开的药物组合物。在某些实施方案中，血脂疾病选自：高甘油三酯血症、高胆固醇血症、冠 心病（CHD)、高甘油三酯血症、混合性异常脂肪血症、心脏衰竭、心肌梗塞、心律不齐、缺血性 痴呆、高血压、肾病、视网膜病、血管疾病和动脉粥样硬化性疾病。
[0016] 附图简述 图1提供示出了阿托伐他汀钙在各种PH缓冲液中的溶解度的数据；并且 图2提供示出了罗苏伐他汀钙在各种pH缓冲液中的溶解度的数据。
[0017] 详述 5. 1.概观 已知他汀类药物难溶于其中PUFA基本上以酯化形式存在的ω-3 PUFA组合物（"PUFA 乙酯溶剂体系"）中。参见例如美国专利第7, 642, 287号。本发明人现已发现，某些他汀类 药物在其中各PUFA物质基本上以游离酸形式存在的PUFA组合物（"PUFA游离酸溶剂体 系"）中的溶解度出乎意料地显著大于其在PUFA乙酯溶剂体系中的溶解度。因此，本公开 提供包含至少一种溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物的药物组合物、口服单位 剂型和剂量试剂盒，以及使用这些组合物和单位口服剂型治疗血脂疾病的方法。在典型的 实施方案中，他汀类药物是罗苏伐他汀。在一些实施方案中，他汀类药物是阿托伐他汀、普 伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或匹伐他汀。
[0018] 药物组合物 在第一个方面中，提供包含至少一种溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物的 药物组合物。在典型的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少一种，典型地多种ω-3 PUFA物质，其中，各ω-3 PUFA物质基本上以游离酸形式存在。在一些实施方案中，他汀类 药物是罗苏伐他汀。在各种实施方案中，他汀类药物是阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛 伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或匹伐他汀。
[0019] 在药物组合物的一些实施方案中，将他汀类药物溶解于PUFA游离酸溶剂体系中， 以便提供基本上均匀的组合物。
[0020] 在一些实施方案中，他汀类药物完全溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。在各种实施 方案中，他汀类药物基本上溶解（即，至少约90%的他汀类药物溶解于PUFA游离酸溶剂体 系中，其中未溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物为约10%或更少）。在某些实施 方案中，至少约70%的他汀类药物溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。在一些实施方案中，至 少约80%、85%、90%、95%、甚至至少约96%、97%、98%、99%、甚至至少约99.5%的他汀类药物溶 解于PUFA游离酸溶剂体系中。在一些实施方案中，未溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的他 汀类药物小于30%，小于20%，小于15%，小于10%或小于5%。
[0021] 在一些实施方案中，药物组合物不需要大量除多不饱和脂肪酸以外的化合物-例 如表面活性剂、亲水性或疏水性溶剂、油或它们的组合（单独或统称为"非PUFA增溶 剂"-来使他汀类药物溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。
[0022] 优选地，将他汀类药物在不使用任何非PUFA增溶剂下溶解于药物组合物中。
[0023] 如果存在，非PUFA增溶剂以基于PUFA游离酸溶剂体系的总重量50%或更少（w/ w)、40%或更少、30%或更少、20%或更少、10%或更少或5%或更少的量存在。在各种实施方 案中，多不饱和脂肪酸与非PUFA增溶剂的重量比为至少约1:1，至少5:1，或至少10:1。在 一些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系不含非PUFA增溶剂。
[0024] 药物组合物的各种实施方案包含溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物， 其中他汀类药物以下列重量与体积（w/v)比存在于PUFA游离酸溶剂体系中：约1:5,000 ; 约 1:4,500 ;约 1:4,000 ;约 1:3,500 ;约 1:3,000 ;约 1:2,500 ;约 1:2,000 ;约 1:1,500 ;约 1:1,000 ;约 1:800 ;约 1:700 ;约 1:500 ;约 1:400 ;约 1:300 ;约 1:250 ;约 1:125 ;约 1:100 ; 约1:80 ;约1:50 ;或介于上述