用结合群落刺激因子1受体(csf1r)的抗体治疗病状的方法
【技术领域】
[0001] 本发明提供用结合群落刺激因子1受体（CSFlR)的抗体治疗病状的方法。所述方 法包括但不限于治疗炎症性和自体免疫性病状，如类风湿性关节炎、多发性硬化症和全身 性红斑狼疮的方法。
[0002] 背景
[0003] 类风湿性关节炎（RA)是一种全身性炎症性疾病，其特征在于主要涉及手和足的 小关节的对称多发性关节炎，但其它关节也会受影响。患有侵袭性更大的-最通常是类风 湿因子（RF)阳性-疾病的患者可呈现有关节外表现形式，如类风湿结节、血管炎、巩膜炎、 心包炎和费尔提氏综合征（Felty's syndrome)。大多数RA患者经历受影响的关节的软骨 和骨的渐进性退化，此可最终导致永久性失能。就历史来看，RA的长期预后已是不良的，其 中约50%的患者在自诊断时开始的10年内经历显著功能性失能。RA也已与预期寿命减少 约3-10年相关联。
[0004] 群落刺激因子1受体（在本文中称为CSFlR ;在本领域中也称为FMS、FM2、C-FMS、 M-CSF受体和CD115)是一种具有酪氨酸激酶活性的具有N末端细胞外结构域（ECD)和 C末端细胞内结构域的单跨膜受体。CSFl或白介素34配体（在本文中称为IL-34 ;Lin 等，Science320:807-11(2008))配体结合于CSFlR会导致受体二聚化、上调CSFlR蛋白质 酪氨酸激酶活性、CSFlR酪氨酸残基磷酸化和下游信号传导事件。CSFl与IL-34两者均刺 激单核细胞存活、增殖和分化成巨噬细胞以及其它单核细胞性细胞谱系，如破骨细胞、树突 细胞和小神经胶质细胞。
[0005] 已发现许多肿瘤细胞分泌CSF1，其通过CSFlR活化单核细胞/巨噬细胞。已示出肿 瘤中的CSFl水平与肿瘤中的肿瘤相关巨噬细胞（TAM)水平相关。已发现较高水平的TAM与 不良患者预后相关。此外，已发现在例如小鼠中的人乳癌异种移植物中，CSFl会促进肿瘤生 长和进展成转移态。参见例如Paulus等，Cancer Res. 66:4349-56 (2006)。此外，CSFlR在骨 转移中的溶骨性骨破坏中起作用。参见例如Ohno等，Mol. Cancer Ther. 5:2634-43(2006)。
[0006] 也已发现CSFl和它的受体涉及于各种炎症性和自体免疫性疾病中。参见例如 Hamilton, Nat. Rev. 8:533-44(2008)。举例来说，已发现来自受类风湿性关节炎折磨的关节 的滑液内皮细胞会产生CSF1，从而表明CSFl和它的受体在所述疾病中具有作用。在关节炎 小鼠模型中，用抗体阻断CSFlR活性会产生正性临床效应，包括骨和软骨的破坏降低以及 巨噬细胞数目减少。参见例如 Kitaura 等，J. Cl in. Invest. 115:3418-3427(2005)。
[0007] 如巨噬细胞、小神经胶质细胞和破骨细胞的成熟分化骨髓谱系促成如类风湿性关 节炎、多发性硬化症和骨丧失疾病的各种疾病的病理。分化骨髓谱系细胞源于周边血液单 核细胞中间体。CSFlR刺激促进单核细胞自骨髓前体发育、单核细胞增殖和存活、以及周边 血液单核细胞分化成分化骨髓谱系细胞，如巨噬细胞、小神经胶质细胞和破骨细胞。因此， CSFlR刺激促进分化骨髓谱系细胞的增殖、存活、活化和成熟，并且在病理环境中，CSFlR刺 激促进分化骨髓谱系细胞能够介导疾病病理。
[0008] 概述
[0009] 在一些实施方案中，提供降低受试者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少 四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-I β、 IL-8、CCL2、CXCL10、TNF- a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、ΜΜΡ-7、ΜΜΡ-2 和 ΜΜΡ-9 的因子的 水平的方法。在一些实施方案中，一种方法包括向受试者施用有效量的结合群落刺激因 子1受体（CSFlR)的抗体，其中所述抗体阻断群落刺激因子I(CSFl)结合CSF1R，并且阻断 IL-34结合CSF1R。在一些实施方案中，受试者患有炎症性病状。在一些实施方案中，受试者 患有选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、卡斯尔曼氏病（Castleman' s disease)、 牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病（Crohn' s disease)、溃瘍性结肠 炎、红斑狼疮、炎症性肠病、炎症性关节炎和CD16+病症的病状。
[0010] 在一些实施方案中，方法包括降低至少一种、至少两种、至少三种、或四种选自 IL-6、IL-1 β、TNF-a和CXCLlO的因子的水平。在一些实施方案中，方法包括降低IL-6的 水平。在一些所述实施方案中，受试者患有选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎和卡 斯尔曼氏病的病状。在一些实施方案中，方法包括降低TNF-a的水平。在一些所述实施 方案中，受试者患有选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、 关节粘连性脊椎炎、克隆氏病和溃疡性结肠炎的病状。在一些实施方案中，方法包括降低 IL-I β的水平。在一些所述实施方案中，受试者患有选自类风湿性关节炎和青少年特发性 关节炎的病状。在一些实施方案中，方法包括降低CXCLlO的水平。
[0011] 在一些实施方案中，方法包括降低至少一种、至少两种、至少三种、或四种选自 IL-6、IL-1 β、TNF-a和CXCLlO的因子的水平。在一些实施方案中，方法包括降低IL-6的 水平；或方法包括降低TNF-a的水平；或方法包括降低IL-I β的水平；或方法包括降低 CXCLlO的水平；或方法包括降低IL-6和TNF-a的水平；或方法包括降低IL-6和IL-I β 的水平；或方法包括降低IL-6和CXCLlO的水平；或方法包括降低TNF-a和IL-I β的水 平；或方法包括降低TNF-a和CXCLlO的水平；或方法包括降低IL-I β和CXCLlO的水平； 或方法包括降低IL-6、TNF-a和IL-I β的水平；或方法包括降低IL-6、TNF-a和CXCLlO 的水平；或方法包括降低TNF-a、IL-I β和CXCLlO的水平；或方法包括降低IL-6、IL-I β 和CXCLlO的水平；或方法包括降低IL-6、IL-I β、TNF- a和CXCLlO的水平。
[0012] 在一些实施方案中，提供治疗与至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少 五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-I β、IL-8、CCL2、 CXCL10、TNF-a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2 和 ΜΜΡ-9 的因子水平升高相关的 病状的方法。在一些实施方案中，一种方法包括向患有病状的受试者施用有效量的结合群 落刺激因子1受体（CSFlR)的抗体，其中所述抗体阻断群落刺激因子I(CSFl)结合CSF1R， 并且阻断IL-34结合CSF1R。在一些实施方案中，抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、 或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、 IL-Iβ、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF- a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2 和 MMP-9 的 因子的水平。在一些实施方案中，受试者患有选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、 卡斯尔曼氏病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病以及溃疡性结肠炎、 红斑狼疮和炎症性肠病的病状。在一些实施方案中，病状与至少一种、至少两种、至少三种、 或四种选自IL-6、IL-li3、TNF-a和CXCLlO的因子水平升高相关。在一些实施方案中，病 状与IL-6水平升高相关。在一些所述实施方案中，病状选自类风湿性关节炎、青少年特发 性关节炎和卡斯尔曼氏病。在一些实施方案中，病状与TNF-α水平升高相关。在一些所述 实施方案中，病状选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关 节粘连性脊椎炎、克隆氏病和溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，病状与IL-I β水平升高 相关。在一些所述实施方案中，病状选自类风湿性关节炎和青少年特发性关节炎。在一些 实施方案中，病状与CXCLlO水平升高相关。
[0013] 在一些实施方案中，提供一种治疗炎症性关节炎的方法。在一些实施方案中，方 法包括向患有炎症性关节炎的受试者施用有效量的结合CSFlR的抗体，其中所述抗体阻断 CSFl结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，并且其中所述抗体降低至少一种、至少两种、 至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选 自 IL-6、IL-I β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF- a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、ΜΜΡ-7、ΜΜΡ-2 和 MMP-9的因子的水平。在一些实施方案中，炎症性关节炎选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关 节炎、关节粘连性脊椎炎和青少年特发性关节炎。
[0014] 在一些实施方案中，提供治疗炎症性病状的方法。在一些实施方案中，一种方法包 括向患有炎症性病状的受试者施用有效量的结合CSFlR的抗体，其中所述抗体阻断CSFl结 合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，并且其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少三 种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、 IL-Iβ、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF- a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2 和 MMP-9 的 因子的水平。在一些实施方案中，炎症性病状选自类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、 卡斯尔曼氏病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克隆氏病以及溃疡性结肠炎、 红斑狼疮和炎症性肠病。
[0015] 在一些实施方案中，提供治疗CD16+病症的方法。在一些实施方案中，一种方法包 括向患有CD16+病症的受试者施用有效量的结合CSFlR的抗体，其中所述抗体阻断CSFl结 合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，并且其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少三 种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、 IL-I β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2 和 MMP-9 的因 子的水平。在一些实施方案中，抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、或四种选自IL-6、 IL-I β、TNF-a和CXCLlO的因子的水平。在一些实施方案中，⑶16+病症选自类风湿性关 节炎、青少年特发性关节炎、卡斯尔曼氏病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、 克隆氏病以及溃疡性结肠炎、红斑狼疮和炎症性肠病。在一些实施方案中，抗体大致上降低 CD16+单核细胞的数目。在一些实施方案中，在施用抗体之后，CD16-单核细胞的数目大致 上不变。
[0016] 在本文所述的任何实施方案中，抗体可体外降低至少一种、至少两种、至少三种、 或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、 IL-Iβ、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF- a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2 和 MMP-9 的 因子的水平。
[0017] 在本文所述的任何实施方案中，在施用抗体之前，受试者可具有至少一种、至少两 种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种 选自 IL-6、IL-I β、IL-8、CCL2、CXCLlO、TNF- a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2 和MMP-9的因子的水平升高。
[0018] 在一些实施方案中，一种方法还包括施用至少一种选自甲氨蝶呤 (methotrexate)、抗 TNF 剂、糖皮质素、环孢灵（cyclosporine)、来氟米特（Ieflunomide)、 咪唑硫嘌呤（azathioprine)、JAK抑制剂、SYK抑制剂、抗IL-6剂、抗CD20剂、抗CD19剂、 抗GM-CSF剂、抗IL-I剂和CTLA4剂的其它治疗剂。在一些实施方案中，至少一种其它治疗 剂选自甲氨蝶呤、抗TNF-α抗体、可溶性TNF受体、糖皮质素、环孢灵、来氟米特、咪唑硫嘌 呤、JAK抑制剂、SYK抑制剂、抗IL-6抗体、抗IL-6受体抗体、抗CD20抗体、抗CD19抗体、 抗GM-CSF抗体以及抗GM-CSF受体抗体、抗IL-I抗体、IL-I受体拮抗剂和CTLA4-Ig融合 分子。在一些实施方案中，病状对甲氨蝶呤具有抗性。
[0019] 在一些实施方案中，提供一种治疗炎症性病状的方法，其中所述方法包括（a)测 定患有所述炎症性病状的受试者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五 种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-I β、IL-8、CCL2、 CXCL10、TNF-a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2 和 ΜΜΡ-9 的因子的水平；以及（b) 如果所述受试者中至少一种因子的水平升高，那么向所述受试者施用有效量的结合CSF1R， 并且阻断IL-34结合CSFlR的抗体，其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、或至 少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-13、 IL-8、CCL2、CXCL10、TNF- a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2 和 MMP-9 的因子的 水平。
[0020] 在一些实施方案中，提供一种治疗炎症性病状的方法，其中所述方法包括（a)检 测患有所述炎症性病状的受试者中至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五 种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种选自IL-6、IL-I β、IL-8、CCL2、 CXCLlO、TNF- a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、ΜΜΡ-7、ΜΜΡ-2 和 MMP-9 的因子的升高水平；以 及（b)向所述受试者施用有效量的结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSFlR的抗体，其中所 述抗体降低至少一种、至少两种、至少三种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至 少八种、至少九种或至少十种选自 IL-6、IL-I β、IL-8、CCL2、CXCLlO、TNF-a、CCL7、CXCL5、 CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2 和 MMP-9 的因子的水平。
[0021] 在本文所述的任何方法中，抗体可降低IL-6的水平；或抗体可降低TNF-α的水 平；或抗体可降低IL-I β的水平；或抗体可降低CXCLlO的水平；或抗体可降低IL-6和 TNF-α的水平；或抗体可降低IL-6和IL-I β的水平；或抗体可降低IL-6和CXCLlO的水 平；或抗体可降低TNF-α和IL-I β的水平；或抗体可降低TNF-α和CXCLlO的水平；或抗 体可降低IL-I β和CXCLlO的水平