自类风湿性关 节炎、牛皮癖性关节炎、关节粘连性脊椎炎和青少年特发性关节炎。
27. -种治疗炎症性病状的方法，其包括向患有炎症性病状的受试者施用有效量的结 合CSF1R的抗体，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，并且其 中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少H种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少走 种、至少八种、至少九种或至少十种选自比-6、比-1目、比-8、(XL2、CX化10、TNF-a、(XL7、 CX化5、CX化9、CX化6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平。
28. 如权利要求27所述的方法，其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少H种、或 四种选自比-6、比-1目、TNF-a和CX化10的因子的水平。
29. 如权利要求27或权利要求28所述的方法，其中所述抗体降低IL-6的水平。
30. 如权利要求27至29中任一项所述的方法，其中所述抗体降低TNF- a的水平。
31. 如权利要求27至30中任一项所述的方法，其中所述抗体降低IL-1目的水平。
32. 如权利要求27至31中任一项所述的方法，其中所述抗体降低CX化10的水平。
33. 如权利要求27至32中任一项所述的方法，其中所述炎症性病状选自类风湿性关节 炎、青少年特发性关节炎、卡斯尔曼氏病、牛皮癖、牛皮癖性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克 隆氏病W及溃瘍性结肠炎、红斑狼疮和炎症性肠病。
34. -种治疗CD16+病症的方法，其包括向患有CD16+病症的受试者施用有效量的结合 CSF1R的抗体，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，并且其中所 述抗体降低至少一种、至少两种、至少H种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少走种、至 少八种、至少九种或至少十种选自比-6、比-1目、比-8、(XL2、CX化10、TNF-a、(XL7、CX化5、 CX化9、CX化6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平。
35. 如权利要求34所述的方法，其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少H种、或 四种选自比-6、比-1目、TNF-a和CX化10的因子的水平。
36. 如权利要求34或权利要求35所述的方法，其中所述抗体降低IL-6的水平。
37. 如权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述抗体降低TNF- a的水平。
38. 如权利要求34至37中任一项所述的方法，其中所述抗体降低IL-1目的水平。
39. 如权利要求34至38中任一项所述的方法，其中所述抗体降低CX化10的水平。
40. 如权利要求34至39中任一项所述的方法，其中所述CD16+病症选自类风湿性关节 炎、青少年特发性关节炎、卡斯尔曼氏病、牛皮癖、牛皮癖性关节炎、关节粘连性脊椎炎、克 隆氏病W及溃瘍性结肠炎、红斑狼疮和炎症性肠病。
41. 如权利要求36至40中任一项所述的方法，其中所述抗体大致上降低CD16+单核细 胞的数目。
42. 如权利要求36至41中任一项所述的方法，其中在施用所述抗体之后，CD16-单核 细胞的数目大致上不变。
43. 如权利要求22至42中任一项所述的方法，其中所述抗体在体外降低至少一种、至 少两种、至少H种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少走种、至少八种、至少九种或至少 十种选自比-6、比-1 目、比-8、(XL2、CX化10、TNF-a、(XL7、CX化5、CX化9、CX化6、MMP-7、 MMP-2和MMP-9的因子的水平。
44. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用所述抗体之前，所述受试者的至 少一种、至少两种、至少H种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少走种、至少八种、至少 九种或至少十种选自比-6、比-1目、比-8、(XL2、CX化10、TNF-a、(XL7、CX化5、CX化9、CX化6、 MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平升高。
45. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述病状对甲氨蝶岭具有抗性和/或 其中所述受试者是甲氨蝶岭不充分反应者。
46. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述病状对TNF抑制剂具有抗性和/或 所述受试者是TNF抑制剂不充分反应者。
47. -种治疗甲氨蝶岭不充分反应者的方法，其包括向所述甲氨蝶岭不充分反应者施 用结合CSF1R的抗体，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R。
48. -种治疗TNF抑制剂不充分反应者的方法，其包括向所述TNF抑制剂不充分反应者 施用结合CSF1R的抗体，其中所述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R。
49. 如权利要求47或48所述的方法，其中所述不充分反应者患有CD16+病症。
50. 如权利要求49所述的方法，其中所述CD16+病症是类风湿性关节炎。
51. 如权利要求47至50中任一项所述的方法，其中所述抗体大致上降低CD16+单核细 胞的数目。
52. 如权利要求47至51中任一项所述的方法，其中在施用所述抗体之后，CD16-单核 细胞的数目大致上不变。
53. 如权利要求47至52中任一项所述的方法，其中在施用所述抗体之后，所述不充分 反应者中至少一种、至少两种、至少H种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少走种、至少 八种、至少九种或至少十种选自比-6、比-1目、比-8、(XL2、CX化10、TNF-a、(XL7、CX化5、 CX化9、CX化6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平得W降低。
54. -种鉴定可受益于结合CSF1R的抗体的受试者的方法，其中所述抗体阻断CSF1结 合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，所述方法包括测定所述受试者中至少一种、至少两 种、至少H种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少走种、至少八种、至少九种或至少十种 选自比-6、比-1 目、比-8、(XL2、CX化10、TNF- a、(XL7、CX化5、CX化9、CX化6、MMP-7、MMP-2 和MMP-9的因子的水平，其中所述受试者中所述因子中的至少一个的水平升高指示所述受 试者可受益于结合CSF1R的所述抗体。
55. -种预测罹患炎症性病状的受试者对结合CSF1R的抗体的反应性的方法，其中所 述抗体阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R，所述方法包括测定所述受试者 中至少一种、至少两种、至少H种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少走种、至少八种、 至少九种或至少十种选自比-6、比-1目、比-8、(XL2、CX化10、TNF- a、(XL7、CX化5、CX化9、 CX化6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平，其中所述受试者中所述因子中的至少一个的 水平升高指示所述受试者更可能对结合CSF1R的所述抗体起反应。
56. 如权利要求54或55所述的方法，其中所述受试者是甲氨蝶岭不充分反应者。
57. 如权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述受试者是TNF抑制剂不充分反 应者。
58. 如权利要求54至57中任一项所述的方法，其中所述受试者患有CD16+病症。
59. 如权利要求54至58中任一项所述的方法，其中所述受试者患有类风湿性关节炎。
60. 如权利要求54至59中任一项所述的方法，其中所述受试者的CD16+单核细胞水平 升高。
61. 如权利要求54至60中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用结合CSF1R的 所述抗体。
62. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用至少一种选自 DMARD、甲氨蝶岭、TNF抑制剂、抗TNF剂、糖皮质素、环抱灵、来氣米特、咪哇硫嘿岭、JAK抑制 剂、SYK抑制剂、抗IL-6剂、抗CD20剂、抗CD19剂、抗GM-CSF剂、抗IL-1剂和CTLA4剂的 其它治疗剂。
63. 如权利要求62所述的方法，其中所述至少一种其它治疗剂选自甲氨蝶岭、抗 TNF-a抗体、可溶性TNF受体、糖皮质素、环抱灵、来氣米特、咪哇硫嘿岭、JAK抑制剂、SYK 抑制剂、抗IL-6抗体、抗IL-6受体抗体、抗CD20抗体、抗CD19抗体、抗GM-CSF抗体W及抗 GM-CSF受体抗体、抗IL-1抗体、IL-1受体枯抗剂和CTLA4-Ig融合分子。
64. -种治疗炎症性病状的方法，其包括： (a)测定患有所述炎症性病状的受试者中至少一种、至少两种、至少H种、或至少四种、 至少五种、至少六种、至少走种、至少八种、至少九种或至少十种选自比-6、IL-1目、IL-8、 (XL2、CX化 10、TNF- a、(XL7、CX化5、CX化9、CX化6、MMP-7、MMP-2 和 MMP-9 的因子的水平； W及 化）如果所述受试者中所述因子中的至少一个的水平升高，那么向所述受试者施用有 效量的结合CSF1R，并且阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断IL-34结合CSF1R的抗体，其中所 述抗体降低至少一种、至少两种、至少H种、或至少四种、至少五种、至少六种、至少走种、至 少八种、至少九种或至少十种选自比-6、比-1目、比-8、(：化2、〔《化10、了册-〇、(：化7、〔《化5、 CX化9、CX化6、MMP-7、MMP-2和MMP-9的因子的水平。
65. -种治疗炎症性病状的方法，其包括： (a)检测患有所述炎症性病状的受试者中至少一种、至少两种、至少H种、或至少四种、 至少五种、至少六种、至少走种、至少八种、至少九种或至少十种选自比-6、IL-1目、IL-8、 (XL2、CX化10、TNF- a、(XL7、CX化5、CX化9、CX化6、MMP-7、MMP-2 和 MMP-9 的因子的升高水 平；W及 化）向所述受试者施用有效量的结合CSF1R，并且阻断CSF1结合CSF1R，并且阻断 比-34结合CSF1R的抗体，其中所述抗体降低至少一种、至少两种、至少H种、或至少四种、 至少五种、至少六种、至少走种、至少八种、至少九种或至少十种选自比-6、IL-1目、IL-8、 (XL2、CX化10、TNF- a、(XL7、CX化5、CX化9、CXCL6、MMP-7、MMP-2 和 MMP-9 的因子的水平。
66. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体在体外抑制配体诱导的 CSF1R磯酸化。
67. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体选自： a) 包含含有序列SEQ ID NO:39的重链和含有序列SEQ ID NO:46的轻链的抗体； b) 包含含有具有序列SEQ ID N0:15的重链（肥)CDR1、具有序列SEQ ID N0:16的肥 CDR2、和具有序列SEQ ID NO: 17的肥CDR3的重链；W及含有具有序列SEQ ID NO: 18的轻 链江〇〔031、具有序列569 10側：19的1(：〔01?2、和具有序列569 10側:20的1(：〔01?3的 轻链的抗体；W及 C)包含含有序列SEQ ID NO:53的重链和含有序列SEQ ID NO:60的轻链的抗体。
68. 如权利要求67所述的方法，其中所述抗体是人源化抗体。
69. 如权利要求67或权利要求68所述的方法，其中所述抗体选自F油、Fv、scFv、F油' 和（化b' )2。
70. 如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体是在0. 2mg/kg、lmg/kg、3mg/ kg或lOmg/kg的剂量下施用。
71. 如权利要求70所述的方法，其中在施用之后，来自所述受试者的血清样本中的天 冬氨酸转氨酶（AST)和/或丙氨酸转氨酶（ALT)水平不超过正常值上限扣LN) 8倍。
72. 如权利要求70或权利要求71所述的方法，其中在施用之后，来自所述受试者的血 清样本中的肌酸激酶（CK)水平不超过ULN 10倍。
73. 如权利要求70至72中任一项所述的方法，其中在施用之后，来自所述受试者的血 清样本中的AST和/或ALT水平不超过ULN 3倍，并且来自所述受试者的所述血清样本中 的总胆红素不超过ULN 2倍。
74. -种治疗受试者的类风湿性关节炎的方法，其包括向所述受试者施用有效量的结 合群落刺激因子1受体（CSF1R)的抗体，其中所述抗体阻断群落刺激因子l(CSFl)结合 CSF1R，并且阻断比-34结合CSF1R，其中所述有效量是0. 2mg/kg、lmg/kg、3mg/kg或lOmg/ kg。
75. 如权利要求74所述的方法，其中在施用之后，来自所述受试者的血清样本中的AST 和/或ALT水平不超过正常值上限扣LN) 8倍。
76. 如权利要求74或权利要求75所述的方法，其中在施用之后，来自所述受试者的血 清样本中的CK水平不超过ULN 10倍。
77. 如权利要求74至76中任一项所述的方法，其中在施用之后，来自所述受试者的血 清样本中的AST和/或ALT水平不超过ULN 3倍，并且来自所述受试者的所述血清样本中 的总胆红素不超过ULN 2倍。
78. 如权利要求74至77中任一项所述的方法，其中所述抗体在体外抑制配体诱导的 CSF1R磯酸化。
79. 如权利要求74至78中任一项所述的方法，其中所述抗体选自： a) 包含含有序列SEQ ID NO:39的重链和含有序列SEQ ID NO:46的轻链的抗体； b) 包含含有具有序列SEQ ID N0:15的重链（肥)CDR1、具有序列SEQ ID N0:16的肥 CDR2、和具有序列SEQ ID NO: 17的肥CDR3的重链；W及含有具有序列SEQ ID NO: 18的轻 链江〇〔031、具有序列569 10側：19的1(：〔01?2、和具有序列569 10肋:20的1(：〔01?3的 轻链的抗体；w及 C)包含含有序列SEQ ID NO:53的重链和含有序列SEQ ID NO:60的轻链的抗体。
80. 如权利要求79所述的方法，其中所述抗体是人源化抗体。
81. 如权利要求79或权利要求80所述的方法，其中所述抗体选自F油、Fv、scFv、F油' 和（化b' )2。
【专利摘要】本发明提供降低细胞因子水平的方法和用结合群落刺激因子1受体(CSF1R)的抗体治疗病状的方法。所述方法包括但不限于治疗如类风湿性关节炎的炎症性病状的方法。
【IPC分类】A61P29-00, C12Q1-48, A61P19-02, A61K39-395, C07K16-28, G01N33-564
【公开号】CN104684582
【申请号】CN201380051793
【发明人】B·黄, E·马斯特勒, K·里德奎斯特, J·A·赞吉, J·汉布尔顿, K·贝克
【申请人】戊瑞治疗有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年8月30日
【公告号】CA2882804A1, EP2890398A1, US20140079699, WO2014036357A1