一种治疗肝纤维化的中药组合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种中药组合物，特别涉及一种治疗肝纤维化的中药组合物及其制备 方法和应用，属于中药领域。
【背景技术】
[0002] 肝纤维化（Hepaticfibrosis)是肝脏中肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝细胞之 间的胶原蛋白等细胞外基质的增生与降解失去平衡，表现为胶原蛋白增生过多或者胶原蛋 白降解减少，进而导致肝脏内肝细胞之间、肝小叶之间的纤维结缔组织异常沉积的病理过 程，少量的胶原蛋白沉积称为肝纤维化，大量的胶原蛋白沉积，伴有肝小叶结构改建，假小 叶生成及其特殊结节形成，就可以逐渐演化为为肝硬化、肝癌等，严重危害着人们的健康。
[0003] 肝纤维化的病因很多，很多因素均参加了肝纤维化的发生发展，例如长期酒精 的刺激下可以诱发机体出现酒精性肝纤维化（WangQ，DaiX，YangW，etal.Caffeine protectsagainstalcohol-inducedliverfibrosisbydampeningthecAMP/PKA/CREB pathwayinrathepaticstellatecells[J].IntImmunopharmacoI. 2015Apr；25(2)： 340-352.)，乙型肝炎病毒OfepatitisBvirus)感染后可以促进机体出现肝纤维化，进 而演化为月干癌（LiY，ZhangZ，ShiJ，etal.Riskfactorsfornaturally-occurring early-onsethepatocellularcarcinomainpatientswithHBV-associatedliver cirrhosisinChina[J].IntJClinExpMed. 2015Jan15 ;8(1) :1205-1212.)，日本血 吸虫病可以诱发机体出现肝纤维化（XiangJJ，ChengBJ，TianF，etal.Perforation ofsmallbowelcausedbySchistosomajaponicum：Acasereport[J].WorldJ Gastroenterol. 2015Mar7 ;21 (9) :2862-2864.)，慢性丙型肝炎病毒OfepatitisC virus)感染可以诱发机体出现肝纤维化进而引起肝硬化（BourliSreM，BronowickiJP， LedinghenV，etal.Ledipasvir-sofosbuvirwithorwithoutribavirintotreat patientswithHCVgenotypelinfectionandcirrhosisnon-responsivetoprevious protease-inhibitortherapy：arandomised,double-blind,phase2trial(SIRIUS)[J] ? LancetInfectDis.2015Apr;15 (4) :397-404.)，非酒精性脂肪肝疾病（Nonalcoholic fattyliverdisease)也可以诱发机体出现肝纤维化，进而导致肝硬化（Iloon KashkooliR,NajafiSS,SharifF,etal.Theeffectofberberisvulgarisextract ontransaminaseactivitiesinnon-alcoholicFattyliverdisease[J].Hepat Mon. 2015Feb5;15(2) :e25067.)，除了这些常见的因素之外，还有药物治疗、肝脏毒素、自 身免疫攻击等诸多因素均可以诱发机体出现肝纤维化。
[0004] 肝纤维化是各种慢性肝脏疾病病理学的共同基础，同时也是慢性肝脏疾病向肝 硬化发展的必经之路。肝纤维化已成为我国乃至世界范围内威胁人类健康的问题。不 过，近几年的研宄结果表明，肝纤维化在一定情况下是可以逆转的（FriedmanSL，Bansal MB.Reversalorhepaticfibrosis-Factorfantasy[J].Hepatology,2006,43 (2Suppl)： 82-88.)。因此对肝纤维化的诊断和防治就显得尤为重要，同时也激励研宄者去研发新的抗 肝纤维化药物。如能延缓或阻断肝纤维化，从而减少肝硬化甚至肝癌的发生，就有可能减少 食管静脉曲张破裂出血、肝性脑病和腹水等并发症，因而对延长慢性肝脏疾病患者的生命， 改善其生活质量方面具有重大研宄意义。
[0005] 肝纤维化的形成过程是比较复杂的，肝纤维化的形成不是静止的，而是一种不断 变化的动态过程，近年来，随着分子生物学技术的应用，对参与肝纤维化形成的细胞成分、 细胞外基质（Extracellularmatrix)等方面的研宄不断深入，目前公认的肝纤维化形成过 程是：致肝损伤因子如病毒性肝炎、血吸虫病、化学毒性物质等，造成肝细胞损伤坏死，引起 肝巨细胞（Kupffercell)激活（XuJ，LiuX，KoyamaY，etal.Thetypesofhepatic myofibroblastscontributingtoliverfibrosisofdifferentetiologies[J]. FrontPharmacol. 2014Jul22 ;5 :167.)，肝巨噬细胞分泌多种细胞因子，如转化生长 因子-0 (TGF-0)、血小板源性生长因子（PDGF)、白细胞介素-I(IL-I)和肿瘤坏死因 子-a(TNF-a)等，随同血小板、肝窦内皮细胞和肝细胞等分泌的各种细胞因子以及某些 化学介质共同作用于静息状态的肝星状细胞Ofepaticstellatecell)，使其激活并转化 为肌成纤维细胞（Myofibroblast)。由于干扰素-a(INF-a)、TGF-|3 1等因子的作用，肌成 纤维细胞受到刺激，合成和分泌大量细胞外基质，这其中包括大量的胶原纤维沉积于肝组 织内，最终形成肝纤维化（WeiskirchenR，TackeF.Cellularandmolecularfunctions ofhepaticstellatecellsininflammatoryresponsesandliverimmunology[J]. HepatobiliarySurgNutr.2014Dec;3 (6) :344_363.)〇
[0006] 细胞外基质的过度沉积是肝纤维化形成的最终因素，过度沉积的细胞外其质不 仅是由于细胞外基质的合成增多，而且在很大程度上特别是纤维化后期是由于降解减少 所致，在细胞外基质降解过程中起主导作用的酶是基质金属蛋白酶（MMP-I)和基质金属 蛋白酶抑制因子（TMP-I)。研宄表明，MMP-I是肝纤维化分期的重要标志之一（Attallah AM,El-FarM，AbdelMalakCA3，etal.Fibro-check：acombinationofdirectand indirectmarkersforliverfibrosisstaginginchronichepatitisCpatients[J]. AnnH印atol.2015Mar-Apr;14(2) :225-233.),但是MMP-I在肝纤维化的发生发展中含 量变化不明显。TIMP-I在肝纤维化中表达异常（Ramezani-MoghadamM，WangJ，HoV， etal.AdiponectinReducesHepaticStellateCellMigrationbyPromotingTissue InhibitorofMetalloproteinase-1 (TIMP-I)Secretion[J].JBiolChem. 2015Feb27; 290(9) :5533-5542.),肝纤维化在很大程度上与TMP-I高水平基因表达有关（Greenwel P，RojkindM.AccelerateddevelopmentofliverfibrosisinCCL4treatedratsby theweeklyinductionofacutephaseresponserepisoed：upregulationoflapha(l) procollagenandtissueinhibitorofmetalIoproteinase-ImRNAs[J].Bionchim BiophysActa，1997,136 (2) :177-188.)，因此评价肝纤维化的发生发展，TMP-I比MMP-I 重要的多。
[0007] 肝纤维化的治疗药物种类很多，包括TNF-a拮抗剂、环氧化酶抑制剂、抗氧化剂、 TGF-M拮抗剂、抑制TMP活性药物、抗纤维化治疗等，但是这些药物往往会有副作用，影 响着机体的健康水平。祖国医药以多成分、多靶点、多效应、毒副作用小的特点，在肝纤维化 这种多因素、多病理靶点的复杂性疾病治疗中具有独特优势