改善凝血病变的方法以及相关材料和方法【专利说明】改善凝血病变的方法以及相关材料和方法[0001]发明人：C.K.森，C.林克，S.罗伊，S.康纳[0002]相关申请的交叉参考[0003]本申请要求2012年7月19日提交的美国临时专利申请No.61/673,500的权益，其完整公开内容特此通过参考引入本文。【
背景技术：
】[0004]天然维生素E是以八种不同形式存在的脂溶性维生素。每种形式有其自有的生物学活性，其为在体内效力或功能应用的衡量指标。维生素E是帮助维持细胞完整性的膳食抗氧化剂。其从向日葵油、红花油、菜籽油和橄榄油获得；也从许多谷物、坚果、水果以及肉的脂肪部分获得。[0005]天然维生素E包含两种总体类型的化合物：生育酚类（80%)和生育三烯酚类(20%)。生育酚类和生育三烯酚类都具有色原烷醇环。生育酚类特征为饱和侧链，而生育三烯酚类具有在C-3,-7和-11带双键的类异戊二烯侧链。[0006]测试天然维生素E在多种重大健康障碍中的作用的临床试验已得出总结论，即天然维生素E要么没有帮助，要么在某些特定情况下可能是有害的。[0007]棕榈油代表天然生育三烯酚类的主要来源。生育三烯酚类具有强有力的神经保护、抗氧化、抗癌和降胆固醇特性，其在生物学上独特区别于生育酚类的特性且不依赖于抗氧化功能而起作用。微摩尔量的生育三烯酚类抑制HMG-C0A还原酶的活性，所述酶是负责胆固醇合成的肝酶。生育三烯酚类被认为具有比生育酚类更强效的抗氧化特性。生育三烯酚类的不饱和侧链允许更高效率地穿透进入具有饱和脂肪层的组织如脑和肝脏。对生育酚类和生育三烯酚类的抗氧化特性的比较检查揭示，生育三烯酚类因为其在细胞膜脂质层中更好的分布而具有优势。近来报道了生育三烯酚的抗血管生成功能。[0008]象生育酚类一样，生育三烯酚类已被鉴定为具有可有益于人体健康的独特功能，然而生育三烯酚类仅占总体维生素E研宄的极小部分。[0009]每年在美国发生大约795,000例中风和>200,000例短暂性脑缺血发作（TIA)，有7百万中风和TIA幸存者。对于中风幸存者，有11%在1年复发中风的风险和在5年26%的风险。TIA90天内的中风风险介于9-11%之间。[0010]在服用阿司匹林和氯吡格雷的心血管疾病患者中见到的一些复发心血管事件(包括中风）可能与这些疗法不能在体外抑制血小板聚集有关。阿司匹林和氯吡格雷抗性的发生率据估计为20%。[0011]在美国，据估计约三千万人（9.5%的人口）服用阿司匹林，约四千八百万(15.3%)每日服用氯吡格雷用于心血管保护。鉴于高达20%的人口对这些疗法耐药，数百万的美国人可能会受益于备选疗法。[0012]阿司匹林降低复发中风、心肌梗塞和血管性死亡的相对风险达13%，在已有过TIA或中风的患者中降低非致命性缺血性中风的相对风险达19%。抗血小板药如氯吡格雷和缓释双嘧达莫加阿司匹林在预防中风或联合心血管终点方面比单独的阿司匹林适度地更为有效；然而，这些药物在由于房颤而中风的患者中不如剂量调整的华法令有效，后者将相对中风风险降低62%。高剂量阿托伐他汀在中风患者中降低胆固醇水平，并且降低复发中风风险，但5年仅降低大约2%。另外阿司匹林、氯吡格雷和他汀类的长期治疗模式也不是没有有害副作用，其包括胃肠道溃疡、嗜中性粒细胞减少、肌痛和肝功能检验指标升高。【
发明内容】[0013]本发明提供在有此需要的对象中减少凝血的方法，包括在对象中施用生育三烯酚的至少一种同种型的药学有效制剂和减少凝血。[0014]还提供了这类方法，其中所述制剂包含选自下组的生育三烯酚剂量：每天大约IOmg到大约1000mg;每天大约50mg到大约500mg;每天大约IOOmg到大约500mg;每天大约200mg到大约500mg;每天大约300mg到大约500mg;每天至多大约400mg。[0015]还提供了这类方法，其中所述制剂包含选自下组的生育三烯酚剂量：大约200mg到大约l〇〇〇mg，每周一剂；大约300mg到大约lOOOmg，每周一剂；大约400mg到大约500mg，每周一剂。[0016]还提供了这类方法，其中所述制剂作为选自下组的剂量方案施用：大致每隔一天；大致每隔两天；大致每隔三天；大致每隔四天；大致每隔五天；大致每隔六天；大致每隔一周；大致每月一次；大致每月两次；大致每月三次；大致每月四次；大致每月五次；大致每月六次；大致每月七次；和大致每月八次。[0017]还提供了这类方法，其中所述制剂是经口递送的补充剂。[0018]还提供了这类方法，其中所述口服补充剂通过以下一种或多种递送：胶囊，片剂(tabletpill)，胶体，口香糖，凝胶，饮料，食品添加剂，薄膜溶解条（dissolvingstrip)，乳化食用酱（foodspread)，乳剂，糖衆，肉食，乳制品和蛋。[0019]还提供了这类方法，其中所述对象选自凝血病变风险升高的人群，所述凝血病变选自下组：短暂性脑缺血发作（TIA);中风；栓塞；和心功能障碍。[0020]还提供了这类方法，其中所述对象选自下组：先前患有凝血病变的人；患有中风的人；患有心脏事件的人；患有短暂性脑缺血发作的人；患有栓塞的人；患有血栓形成的人；具有病理性凝血遗传倾向的人；具有病理性凝血生物标记的人；和服用抗凝剂的人。[0021]还提供了这类方法，其中所述对象选自下组：宇航员，飞行员，职业赛车驾驶员，深海潜水员，登山者，术前患者，镰状细胞贫血患者，睡眠呼吸暂停患者，药物康复患者，老年人，老年动物，或伴侣动物。[0022]本发明还提供了用于治疗凝血障碍的药物组合物，其包含：一种或多种抗血小板聚集药物和一种或多种生育三烯酚化合物。[0023]还提供了这类组合物，其中所述溶栓药物选自下组：阿司匹林；氯吡格雷；和双嘧达莫。[0024]本发明还提供了在有此需要的中风患者中降低二次中风风险的方法，包括在有此需要的中风患者中施用生育三烯酚的至少一种同种型的药学有效制剂并降低二次中风风险。[0025]还提供了这类方法，其中所述中风患者对阿司匹林或氯吡格雷耐药。[0026]还提供了这类方法，其包括施用至多400mg至少一种生育三烯酚持续至少30天，和此后每周施用药学有效剂量的至少一种生育三烯酚。[0027]本发明还提供了在有此需要的中风患者中降低二次中风风险的方法，包括在有此需要的中风患者中施用生育三烯酚的至少一种同种型的药学有效制剂并降低二次中风风险。[0028]还提供了这类方法，其进一步包括向所述患者施用药学有效量的阿司匹林或氯吡格雷。[0029]还提供了这类方法，其包括施用至多400mg至少一种生育三烯酚持续至少30天，以及此后每周施用药学有效剂量的至少一种生育三烯酚。[0030]本发明还提供了在有此需要的对象中抑制花生四烯酸介导的/12-L0X相关的血小板聚集的方法，包括每周施用药学有效量的混合生育三烯酚类。[0031]本发明还提供了在有此需要且禁忌阿司匹林的对象中减轻病理性血小板聚集的风险或症状的方法，包括向所述对象施用药学有效量的混合生育三烯酚类。[0032]还提供了这类方法，其中禁忌阿司匹林的理由选自下组：酒精中毒；肝脏病变；凝血障碍；过敏；水杨酸盐不耐受；哮喘；支气管痉挛；消化性溃疡或肠溃疡；糖尿病；胃炎；血友病；葡糖-6-磷酸脱氢酶缺失症；登革热；儿童或青少年；肾脏疾病；高尿酸血症；和痛风。[0033]本发明还提供了在有此需要且禁忌氯吡格雷的对象中减轻病理性血小板聚集的风险或症状的方法，包括向所述对象施用药学有效量的混合生育三烯酚类。[0034]还提供了这类方法，其中禁忌阿司匹林的理由选自下组：酒精中毒；肝脏病变；过敏；由于细胞色素P450CYP2C19变异体而致的代谢较差者；胃或肠溃疡；和肾脏障碍。[0035]本发明还提供了在有此需要的对象中降低心脏病发作风险的方法，每周施用药学有效量的混合生育三烯酚类。[0036]本发明还提供了在有此需要的对象中降低心脏病发作风险的方法，每周施用药学有效量的混合生育三烯酚类。【附图说明】[0037]图1.生育三烯酚维生素E在人血中的抗血小板特性。给健康对象补充生育三烯酚维生素E(400mg/天）或载体安慰剂（对照）持续4周。用以下激动剂通过光学血小板凝集测定来评价血小板功能：花生四烯酸（AA，0.5mM)，ADP(K)μΜ)和胶原（2μg/ml)。A.来自对照和补充TCT的对象的代表性血小板反应曲线。B.与对照相比，TCT完全阻止了AA介导的血小板聚集。与对照相比，TCT显著减轻了ADP和胶原的血小板效应（分别为42%和37%)〇[0038]图2.天然维生素当前第1页1 2 3 4