混合物中的悬浮剂组成。合适的推进剂包括烃类和烃醚类。合适的容器将根据推进剂的 压力要求而不同。气雾剂的给药将根据对象的年龄、体重以及症状的严重程度和反应而变 化。
【具体实施方式】
[0090] 实施例1.临床试验
[0091] 给健康对象每日补充安慰剂（载体，赋形剂）或天然维生素 E生育三烯酚（800mg) 持续2个月。使用光学凝集测定评价血小板功能。当花生四烯酸用作为血小板激动剂时， 在补充三十（30)天之内生育三烯酚完全抑制血小板功能。
[0092] 停止服药后，在补充生育三烯酚的（测试）对象中功能性血小板聚集持续20天不 恢复。重要的是，在低剂量阿司匹林（81mg)治疗的健康志愿者中血小板功能恢复在停止服 药48-72小时之内发生，如图1所示。
[0093] 实施例2.在中风或TIA患者中确定每日补充400mg TCT的安全性
[0094] 研宄在中风/TIA人群中的口服TCT安全性。设计这一初始关键步骤以区分风险， 并在接受抗血小板和他汀药物作为目前医护标准的中风/TIA小群体（N= 100)中证实安 全性。
[0095] 如图11所示，在报警中风事件6个月之内由研宄生物统计学家获得中风/TIA患 者同意并将其随机分配到PBO或TCT补充组。
[0096] 初访：在与研宄护士的初次预约时，参与者交回/签署知情同意书和HIPAA表 格。研宄护士记录（测试）对象的血压并抽取基线血（20ml)以测量全血细胞计数、血糖、 HbAlC、肝功全套、血小板功能、脂质谱和维生素 E含量。给予参与者1个月供给的补充剂 (400mg PBO或TCT)。含有TCT的凝胶胶囊或者仅有载体（PBO)的凝胶胶囊将由Carotech Inc (New Jersey)提供。教育对象关于可能的中风相关症状，并指导其如果经历这类症状要 寻求医疗救助。要求他们在复发事件后尽可能快地联系研宄人员。给予包括筛选中风症状 的基线健康问卷。
[0097] 胶带剥离（Tape Stripping):胶带剥离是测试活性剂递送和生物利用率的微创 操作。遵循FDA批准的指南，在应用胶带条之前由研宄护士用酒精清洁垫清洁胶带剥离 部位（左前臂）。胶带剥离操作程序组成如下：弃去来自清洁部位的两个相继的胶带条 (Cuderm，TX)，然后从相同位置取十个连续的剥离条用于评价。连续除去0. 5 - I ym层的角 质层/条并且不损害皮肤屏障功能。如申请人所报道3°出于依从性目的通过HPLC测定胶 带条的维生素 E含量。
[0098] 1个月随访：研宄护士进行血压测量和胶带剥离，之后给予对象又两个月供给的 药丸。进行简要的问卷调查以明确了解与TCT补充潜在相关的健康状况的改变（出血事件、 瘀伤等）。
[0099] 2、4、5、7、8、10、11个月随访：给（测试）对象打电话并进行健康问卷调查。反映 健康状况潜在不良改变的问卷反应提示要进行额外的临床随访并通知其初级护理医师。
[0100] 3、6、9、12个月随访：研宄护士记录对象的血压并抽血（20ml)用于测试血小板功 能、全血细胞计数、脂质谱、血糖、HbAlC、肝功全套（指标）和维生素 E含量。研宄护士进行 胶带剥离以评价依从性，之后给予对象3个月供给的药丸（最后第12个月的预约除外）。 作为次要依从性措施，要求对象再来时携带上个月的药丸包装以计数。
[0101] 结果：400mg TCT在中风存活者中安全耐受。与PBO相比，每天服用400mg TCT持 续3个月的健康参与者的肝功能全套（指标）没有显著差异（表2)。
[0102]
【主权项】
1. 在有此需要的对象中减少凝血的方法，包括在对象中施用生育三烯酚的至少一种同 种型的药学有效制剂和减少凝血。
2. 权利要求1的方法，其中所述制剂包含选自下组的生育三烯酚剂量：每天大约IOmg 到大约1000 mg ;每天大约50mg到大约500mg ;每天大约IOOmg到大约500mg ;每天大约 200mg到大约500mg ;每天大约300mg到大约500mg ;每天至多大约400mg。
3. 权利要求1的方法，其中所述制剂包含选自下组的生育三烯酚剂量：大约200mg到 大约lOOOmg，每周一剂；大约300mg到大约lOOOmg，每周一剂；大约400mg到大约500mg，每 周一剂。
4. 权利要求1的方法，其中所述制剂作为选自下组的剂量方案施用：大致每隔一天；大 致每隔两天；大致每隔三天；大致每隔四天；大致每隔五天；大致每隔六天；大致每隔一周； 大致每月一次；大致每月两次；大致每月三次；大致每月四次；大致每月五次；大致每月六 次；大致每月七次；和大致每月八次。
5. 权利要求1的方法，其中所述制剂是经口递送的补充剂。
6. 权利要求3的方法，其中所述□服补充剂通过以下一种或多种递送：胶囊，片剂，胶 体，口香糖，凝胶，饮料，食品添加剂，薄膜溶解条，乳化食用酱，乳剂，糖浆，肉食，乳制品和 蛋。
7. 权利要求1的方法，其中所述对象选自凝血病变风险升高的人群，所述凝血病变选 自下组：短暂性脑缺血发作（TIA);中风；栓塞；和心脏停搏。
8. 权利要求1的方法，其中所述对象选自：先前患有凝血病变的人；患有中风的人；患 有心脏事件的人；已患有短暂性脑缺血发作的人；患有栓塞的人；患有血栓形成的人；具有 病理性凝血遗传倾向的人；具有病理性凝血生物标记的人；和服用抗凝剂的人。
9. 权利要求1的方法，其中所述对象选自：宇航员，飞行员，职业赛车驾驶员，深海潜水 员，登山者，术前患者，镰状细胞贫血患者，睡眠呼吸暂停患者，药物康复患者，老年人，老年 动物，灰狗，赛马或伴侣动物。
10. 用于治疗凝血障碍的药物组合物，其包含： 一种或多种抗血小板聚集药物，和 一种或多种生育三烯酚化合物。
11. 权利要求8的药物组合物，其中所述溶栓药物选自下组：阿司匹林；氯吡格雷；和 双嘧达莫。
12. 在有此需要的中风患者中降低二次中风风险的方法，包括在有此需要的中风患者 中施用生育三烯酚的至少一种同种型的药学有效制剂并降低二次中风风险。
13. 权利要求10的方法，其中所述中风患者对阿司匹林或氯吡格雷耐药。
14. 权利要求10的方法，其包括施用至多400mg的至少一种生育三烯酚持续至少30 天，以及此后每周施用药学有效剂量的至少一种生育三烯酚。
15. 在有此需要的中风患者中降低二次中风风险的方法，包括在有此需要的中风患者 中施用生育三烯酚的至少一种同种型的药学有效制剂和降低二次中风风险。
16. 权利要求15的方法，其进一步包括向所述患者施用药学有效量的阿司匹林或氯吡 格雷。
17. 权利要求13的方法，其包括施用至多400mg至少一种生育三烯酚持续至少30天， 和此后每周施用药学有效剂量的至少一种生育三烯酚。
18. 在有此需要的对象中抑制花生四烯酸介导的/12-L0X相关的血小板聚集的方法， 包括每周施用药学有效量的混合生育三烯酚类。
19. 在有此需要且禁忌阿司匹林的对象中减轻病理性血小板聚集的风险或症状的方 法，包括向所述对象施用药学有效量的混合生育三烯酚类。
20. 权利要求19的方法，其中禁忌阿司匹林的理由选自下组：酒精中毒；肝脏病变；凝 血障碍；过敏；水杨酸盐不耐受；哮喘；支气管痉挛；消化性溃疡或肠溃疡；糖尿病；胃炎； 血友病；葡糖-6-磷酸脱氢酶缺失症；登革热；儿童或青少年；肾脏疾病；高尿酸血症；和痛 风。
21. 在有此需要且禁忌氯吡格雷的对象中改善病理性血小板聚集的风险或症状的方 法，包括向所述对象施用药学有效量的混合生育三烯酚类。
22. 权利要求19的方法，其中禁忌阿司匹林的原因选自下组：酒精中毒；肝脏病变；过 敏；由于细胞色素 P450CYP2C19变异体而致的代谢较差者；胃或肠溃疡；和肾脏障碍。
23. 在有此需要的对象中降低心脏病发作风险的方法，每周施用药学有效量的混合生 育三烯酚类。
24. 在有此需要的对象中降低心脏病发作风险的方法，每周施用药学有效量的混合生 育三烯酚类。
25. 实质上如本文所述参考并如附图例示的组合物。
26. 实质上如本文所述参考并如附图例示的方法。
【专利摘要】提供了在对象中减少凝血的方法，包括降低凝血病变风险和/或治疗凝血病变的方法，包括向对象施用生育三烯酚的至少一种同种型的药学有效制剂。还提供了用于降低凝血病变风险或治疗凝血病变的组合物，包括一种或多种生育三烯酚化合物。
【IPC分类】C07D311-00, C07D311-02, A61K31-35
【公开号】CN104837488
【申请号】CN201380045655
【发明人】C·K·森, S·罗伊, S·康纳, C·林克
【申请人】俄亥俄州立大学
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2013年3月15日
【公告号】EP2877171A1, US20140024624, WO2014014517A1