分层的双氢氧化物的制作方法
【专利说明】分层的双氢氧化物 发明领域
[0001] 本发明涉及分层的双氢氧化物（LDH)材料，特别涉及制备其中插入活性阴离子化 合物的LDH材料（LDH活性阴离子化合物）的新方法。此外，本发明涉及新型LDH活性阴离 子化合物，所述新型LDH活性阴离子化合物的特征为其高度的稳健性，和其保留插入的活 性阴离子化合物的能力。本发明还涉及这样的新型LDH活性阴离子化合物在例如活性阴离 子化合物储存和/或活性阴离子化合物载体和/或活性阴离子化合物递送系统中的用途； 涉及包含LDH活性阴离子化合物的制剂，特别涉及包含需要掩盖和/或降低活性阴离子的 味道、刺激性或其他不想要的/不利的性质的LDH活性阴离子化合物的制剂。
[0002] 发明背景
[0003] 在Chemistry in Britain, 1997年9月，第59至62页中给出了分层的双氢氧化 物（LDH)的综述。简言之，这些材料是单价和三价金属的混合氢氧化物，或二价和三价金属 的混合氢氧化物，具有被层间阴离子平衡的过量的正电荷。这样的材料可以表示如下：
[0004] [M1(H)M111x (ΟΑΓΑ%^· yH20 或
[0005] [Μπ(1_χ)Μπιχ(ΟΗ) 2]χ+Αζ-χ/ζ· yH20
[0006] 其中M1、Mn和M 111分别为在氢氧化物层中占据八面体位置的单价、二价和三价阳 离子;Az^为层间电荷补偿阴离子；z为整数；η = 2x-l ;x小于1 ;且y彡0。
[0007] 制造 LDH材料的方法被充分记载并包括离子交换、共沉淀、再水合、二次插入、再 共沉淀（re-coprecipitation)和模板合成一参见例如 He 等人,Struct. Bond, 2006, 119, 第89-119页。最近，旧2010/0233286 41仏11和乂11)描述了已知的共沉淀涉及以下步骤：形成 含有适合的金属离子的混合金属离子溶液，并将此加入碱性材料例如碱性溶液中，以形成 LDH颗粒。一般而言，碱性溶液为氢氧化钠溶液，任选地含有碳酸氢钠或碳酸钠，然而还已知 其他的，例如氨水、KOH、NaHC0 3、KHC03、Na2C03、1(20) 3和有机胺，如甲胺和乙胺。使用该方法， 能够制备插入了一种或多种以下的简单阴离子的LDH材料，如CF(来自金属氯化物起始原 料的抗衡（counter)氯盐、MV(来自金属硝酸盐起始原料的抗衡硝酸盐）和〇V(来自用作 部分碱性溶液的NaCO 3)。更通常地，LDH产物含有插入的阴离子的混合物，例如当MgCl2* AlCl3的溶液与含有NaOH和Na 20)3的碱性溶液共沉淀时，则产生Mg 3A1 (OH) 8 (CO3) Q. 5. H2O,即 插入CO3-离子的LDH材料。U2010/0233286 Al的另一个特征是使用"水热"步骤处理LDH 颗粒。这被描述为降低LDH颗粒尺寸并确保其符合围绕平均尺寸±20%的窄的粒径分布的 方法。所得到的产物形成稳定且分散良好的LDH颗粒在水中的悬浮液。水热处理涉及将由 共沉淀法形成的LDH材料分散在水中，并在高压釜中将该分散体系加热1小时至144小时 的时间至高于80°至150°C的温度。在该现有技术的方法中，优选抑制沸腾。可以通过除 去水，例如通过干燥、过滤或离心，然后干燥经分离的LDH颗粒，来从水热处理的悬浮液回 收改性的LDH颗粒。
[0008] 共沉淀接着另外的离子交换法被报导为将更大更复杂的层间阴离子引入LDH材 料的一种方法。例如，EP0987328 (BI) (Choy和Kwak)描述了能够储存和携带基因，如核 苷-5' -单磷酸、核苷-5' -三磷酸、DNA和RNA的LDH/生物无机混合复合材料，并且使 用以下三个步骤制备：第一步涉及共沉淀，其中将碱性材料加入包含二价金属（Mn)(例 如Mg(NO3)2)和三价金属（Mm)(例如Al (NO3)3)的水性混合金属溶液。第二步是分离来 自第一步的反应产物；即，插入电荷补偿阴离子的（来自初始的二价和三价金属起始原 料（例如，0Γ、N(V))稳定的分层的双氢氧化物（LDH)。以及第三步是其中这些插入的 补偿阴离子经历与希望的基因、DNA或RNA的阴离子种类的离子交换反应。制备了通式 [Μ Π (1_Χ)ΜΠΙΧ(0Η2)] [ABIQ°1x/n. yH20的化合物。非常类似的共沉淀/离子交换法描述于例如： W02010/089691A1，其明显地制备了 "高度结晶的"硬脂酸盐和油酸盐插入的分层的双氢氧 化物；CN101597474B，其中描述了具有"良好晶相结构"的草甘二膦-LDH ;和EP0550415 A2， 其中描述了多金属氧酸盐插入的均匀的分层的双氢氧化物。然而，如下文所述，本申请人已 发现在实践中，虽然由该方法制备的LDH活性阴离子材料确实看起来是结晶的，但这些产 物显示的稳健性程度显著低于在本发明的改进的LDH活性阴离子材料中观察到的，并且在 任何情况下没有提供能够解决本发明所解决的问题的材料。
[0009] 其它现有技术，例如EP 1341556(B1)教导了包含插入了药学活性阴离子化合物 的LDH材料的药物递送系统的制备，其再次使用了以上描述的类似的共沉淀/离子交换法， 并以主体LDH化合物，如[LiAl 2 (OH)6] Cl. H2O或Ca2Al (OH)6NO3. XH2O起始，（可能通过共沉 淀反应制备），然后使用离子交换反应，其中使主体LDH与希望的药学活性阴离子化合物的 钠盐反应。插入的LDH药学活性阴离子材料通过过滤从反应混合物中分离，然后使用过量 的去离子水和丙酮洗涤，并使其在空气中干燥。这样的LDH活性阴离子材料的优点被描述 为其缓慢释放其活性阴离子化合物以产生缓释/控释药物递送系统的能力。如该现有技 术中的结果显示的，在pH 4和7下，这样的LDH药学活性阴离子材料在开始5分钟内释放 60-80%的药物，然后在40至60分钟时间内释放剩余的20-40%。
[0010] Silion 等人在 Journal of Materials Science, Vol. 21 (11)，2010 中报导的研宄 涉及插入到LDH材料中的酮洛芬的体外和体内行为。插入的材料使用上述的相同离子交换 法制备，并且如在该出版物中的宽XRD峰和释放曲线所显示的，所测试的材料具有差的有 序结构。此外，插入的材料在PH7. 4下在约30分钟内释放约10%的酮洛芬，剩余的酮洛芬 随时间释放。
[0011] 中国专利CN1299616C描述了通过共沉淀法制备插入食品防腐剂化合物的LDH材 料，所述方法涉及以下步骤：使二和三金属盐和食品防腐剂物质（FP)与氢氧化钠在氮气下 在pH 7-12下反应，并在15至150°C下加热2至72小时以产生希望的FP-LDH材料。这些 FP-LDH材料的目的是使食品防腐剂缓慢释放（1至60天）食品中。附图显示在pH为4. 5 及以上时，10%或更多的食品防腐剂物质几乎立即释放，并且剩余的在数小时的时间内浸 出。XRD图记录低强度（CPS)值，其表明由该现有技术制备的FP-LDH材料不稳健。
[0012] 中国专利CN1297276C公开了通过共沉淀法制备缓释插入的5-氨基水杨酸 (5-ASA)-LDH材料：使两种可溶的金属盐和5-氨基水杨酸在pH 6-10下与氢氧化钠反应， 并在15至70°C下加热12至72小时。图3显示的缓释结果表明，在pH 6. 9下，多达40% 的5-ASA几乎立即释放，并且剩余的随时间释放。图1中的XRD的宽峰表明，根据该现有技 术制备的5-ASA-LDH材料具