优选的。
[0050] 第二溶液可以加热到具体的温度或温度范围内，所述温度为25°C至100°C，优选 为30 °C至80 °C，理想地为55 °C至65 °C，最有利地为60 °C。
[0051] 当制备第二溶液时并还在第一和第二溶液的整个合并过程中，重要的是保持活性 阴离子化合物溶于反应溶液中；这可以例如通过调节反应化合物的PH来实现。需要的具体 PH将取决于具体活性阴离子化合物的溶解曲线，例如当布洛芬为活性阴离子化合物时，则 9. 5或以上的pH是优选的，并且类似的条件对于萘普生和双氯芬酸是有益的。
[0052] 在优选的方法中，在步骤iv)中使用相对缓慢的，例如逐滴加入将第一混合金属 离子溶液加入温热的第二溶液。然而，混合金属离子溶液的加入应在4小时内完成，并且理 想地在1至2小时内完成。为了最佳结果，应搅拌在加入步骤iv)结束时获得的所得的反 应混合物至少10分钟，优选地在惰性气氛下搅拌。
[0053] 所得的含有LDH活性阴离子材料的沉淀便利地通过真空过滤从反应混合物中回 收，并且以水洗涤，优选地洗涤至少两次，并真空过滤至干。
[0054] 该方法使用易得且廉价的起始原料，在有效的单一共沉淀步骤中有利地产生了 LDH活性阴离子材料。与以上讨论的其他现有技术不同，该方法不涉及形成初始LDH材料的 第一共沉淀过程，所述初始LDH材料包含简单的插入的阴离子，如N(V、Cl' CCV，并且所述 初始LDH材料在采用第二离子交换过程将更大的和/或更复杂的活性阴离子化合物插入到 其中之前，必须分离并纯化。
[0055] 此外，申请人有利地发现与使用其他共沉淀/离子交换法制备的改进的LDH活性 阴离子材料相比，使用一步共沉淀法制备的LDH活性阴离子材料产生了甚至更稳健的改进 的LDH活性阴离子材料。
[0056] 如上所述，本发明的方法制备了具有非常高度稳健结构和极低总浸出特性的显著 改进的LDH活性阴离子材料，其完全不同于使用以上讨论的现有技术中的任何方法（包括 在US2009/0108233和US2010/0233286中公开的共沉淀法接着是水热步骤）制备的类似的 LDH活性阴离子化合物。
[0057] 本发明的改进的方法与US2009/0108233和US2010/0233286中公开的水热步骤之 间的差异在某些方面是细微的，然而如以下在具体实施例中所显示的，申请人鉴定的具体 的加热、搅拌、干燥和洗涤步骤对产物的稳健性和浸出特性具有深刻的影响，并提供了适用 于现有技术的材料已显示失败的应用的LDH活性阴离子材料。
[0058] 熟知的是所有颗粒物质显示唯一的X射线粉末衍射图，其可以用于表征材料并提 供用于鉴定目的的指纹图谱。在这些衍射图中，峰的尖锐度和强度是晶体结构和分子排列 的指征。事实上，部分有序的材料具有非常宽的峰，并且在无定型材料中，衍射图具有很少 或没有可分辨的峰。
[0059] 谢乐方程（Scherrer equation)用于X射线衍射和晶体学以将固体中的亚微米颗 粒或微晶的尺寸与衍射图中的峰的加宽相关联。在谢乐方程中，
【主权项】
1. 一种改进的LDH活性阴离子材料，其包括插入一种或多种活性阴离子化合物的一种 或多种LDH材料，所述LDH活性阴离子材料显示至少4. O的颗粒稳健性系数值；其中所述颗 粒稳健性系数等于当使用零背景强度硅片标准归一化时，通过X射线粉末衍射获得的四个 最主要峰的τ的平均值；并且进一步地，其中τ由谢乐方程定义：
2. 根据权利要求1的改进的LDH活性阴离子材料，其包括插入一种或多种活性阴离子 化合物的一种或多种LDH材料，其中当在缺少离子交换条件和/或pHM的环境中时，按重 量计总共5%或更少的一种或多种活性阴离子化合物从LDH活性阴离子材料浸出。
3. -种改进的LDH活性阴离子材料，其包括插入一种或多种活性阴离子化合物的一种 或多种LDH材料，其中当在缺少离子交换条件和/或pHM的环境中进行浸出时，按重量计 总共5%或更少的一种或多种活性阴离子化合物从LDH活性阴离子材料浸出。
4. 根据权利要求1、2或3的改进的LDH活性阴离子材料，其中所述一种或多种活性阴 离子化合物选自非留体抗炎药（NSAID)、γ-氨基丁酸类似物、抗生素、他汀类药物、血管紧 张素转化酶（ACE)抑制剂、抗组胺剂和多巴胺前体、抗菌剂、精神兴奋剂、前列腺素、抗抑郁 剂、抗惊厥剂、凝血剂、抗癌剂、免疫抑制剂、轻泻剂、染料化合物、农用化学品、药物和食品 补充剂以及用于食品、饮品和药物中的分子或化合物。
5. 根据权利要求4的改进的LDH活性阴离子材料，其中所述活性阴离子化合物为布洛 芬、萘普生或双氯芬酸。
6. 根据权利要求1至5中任一项的改进的LDH活性阴离子材料，其中所述活性阴离子 化合物为味道差的或刺激性的物质。
7. 根据权利要求1至6中任一项的改进的LDH活性阴离子材料作为载体、储存系统或 递送系统在应用中的用途，其中在缺少离子交换条件和/或在PHM的情况下，所述插入的 活性阴离子化合物基本上保留在LDH内。
8. 根据权利要求1至6的改进的LDH活性阴离子材料在味觉、灼烧或刺激掩盖应用中、 在口服药物和/或食品和/或饮品应用中、在口服或非口服应用中的用途，其中在缺少离子 交换条件和/或在PHM的情况下，所述插入的活性阴离子化合物基本上保留在LDH内。
9. 一种制剂，其包含根据权利要求1至6的材料，所述制剂选自干颗粒剂、片剂、囊片、 水性或非水性液体或悬浮液、片剂、颗粒剂、锭剂、膜剂、胶囊、散剂、泡腾制剂、颊和舌下制 剂、凝胶、糖浆和口胶剂。
10. -种制备在消费者或患者的口腔、颊腔、喉或胃肠道内显示基本上零味觉、灼烧或 刺激的掩盖味觉、灼烧或刺激的制剂的方法，其包括配制一种或多种根据权利要求1至6中 任一项的一种或多种改进的LDH活性阴离子材料，所述改进的LDH活性阴离子材料的形式 选自干颗粒剂、片剂、囊片、水性或非水性液体或悬浮液、口服崩解片、口服崩解颗粒、锭剂、 膜剂、胶囊、散剂、泡腾制剂、颊和舌下制剂、凝胶、糖浆和口胶剂。
11. 用于制造改进的LDH活性阴离子材料的方法，其包括以下步骤： a) 将LDH活性阴离子起始原料分散在液体分散剂中，然后加热并搅拌所得的悬浮液； b) 冷却经加热的悬浮液并从悬浮液分离热处理的LDH活性阴离子化合物； C)洗涤热处理的LDH活性阴离子化合物并干燥至恒重，以产生改进的LDH活性阴离子 化合物。
【专利摘要】本发明涉及分层的双氢氧化物(LDH)材料，特别涉及制备具有插入的活性阴离子化合物的改进的LDH材料(改进的LDH活性阴离子材料)的新方法。改进的LDH活性阴离子材料的特征在于，由其高的颗粒稳健性系数值证明的其高度的稳健性，以及其在缺少离子交换条件和/或在pH＞4的情况下保留基本上所有的插入的活性阴离子化合物的能力。
【IPC分类】A61K9-14, A61K9-20, A61K9-16
【公开号】CN104853748
【申请号】CN201380063531
【发明人】C·汤普森, M·L·布拉沃科尔代罗, D·M·欧海尔
【申请人】牛津医药科技有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2013年10月1日
【公告号】CA2887059A1, EP2903598A1, US20150258212, WO2014053822A1, WO2014053822A4