醋酸格拉默的口腔透黏膜给药的制作方法
【技术领域】
[0001] 本申请要求于2012年12月21日提交的美国临时申请No. 61/745,243的权益，其 全部内容在此以引用方式并入本文。
[0002] 本申请中引用了许多出版物。这些出版物的公开内容以其整体在此通过引用方式 并入本申请，以便更全面地描述本发明所属领域的状况。
【背景技术】
[0003] 多发件硬化症
[0004] 多发性硬化症（MS)是一种中枢神经系统（CNS)的慢性自身衰弱性疾病。MS还被 列为自身免疫性疾病。可通过大脑的磁共振成像（MRI)、残疾累积度以及复发率和严重程度 来监视MS疾病活性。
[0005] 存在以下五种主要形式的多发性硬化症：
[0006] 1)良性多发性硬化症：
[0007] 良性多发性硬化症是一种回顾性诊断疾病，特点为有1-2次急性发病，康复完全， 没有持久丧失活动能力并且首次发病后10-15年病情无进展。但是，良性多发性硬化症可 发展为其它形式的多发性硬化症。
[0008] 2)复发-缓解型多发性硬化症（RRMS):
[0009] 患有RRMS的患者经历不定时的急性加重或复发，伴有缓解期。对患有RRMS的患 者进行MRI时，可能看得到轴突缺失的病灶或存在，也可能看不到。
[0010] 3)继发进展型多发性硬化症（SPMS):
[0011] SPMS可由RRMS演变而来。患有SPMS的患者比患有RRMS的患者更易复发、缓解期 间恢复的程度更弱、缓解的频率更低并且具有更为严重的神经功能损伤。对患有SPMS的患 者进行MRI时，可看到脑室扩大，脑室扩大是大脑胼胝体、中线中央和脊髓萎缩的标志。
[0012] 4)原发进展型多发性硬化症（PPMS):
[0013] PPMS特点是日渐加重的神经缺损进展稳定，不伴有明显发病或缓解。在对患有 PPMS的患者进行MRI时，能明显观察到脑损伤、弥散性脊髓损伤和轴突缺失的存在。
[0014] 5)进展-复发型多发性硬化症（PRMS):
[0015] PRMS在一系列日渐加重的神经缺损进展过程中具有极性加重期，不伴有缓解。对 患有PRMS的患者进行MRI时能明显观察到病灶（多发性硬化症：诊断、症状、类型和阶段， 2003，albany. net/· about, tjc/multiple-sclerosis. html ;多发性硬化症的类型有哪些？ 2005, <imaginis. com/multiple-sclerosis/types-of-ms. asp ? mode = 1>)〇
[0016] 慢性进展型多发性硬化症是用于统指SPMS、PPMS和PRMS (多发性硬 化症（MS)的类型，2005， 〈themcfox.com/multiple-sclerosis/types-of-ms/ types-of-multi-ple-sclerosis. htm>)的术语。多发性硬化症的复发形式为伴有叠加复发 的 SPMS、RRMS 和 PRMS。
[0017] 临床孤立综合症（CIS)是与MS并立的单一单症状发病，例如视神经炎、脑干症状 和部分脊髓炎。患有CIS经历第二次临床发病的患者通常被视为患有临床确诊的多发性硬 化症（CDMS)。具有CIS和MRI病灶的患者中，超过80 %的患者将继续发展为MS，而接近20 % 的患者将具有自限性过程（弗罗曼（Frohman)等人，疑似多发性硬化症核磁共振成像的功 用：美国精神病学学会治疗和技术评估委员会报告（The utility of MRI in suspected MS:report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology)，《神经病学》（Neurology)61 (5) :602-11 (2003)) 〇
[0018] 多发性硬化症可伴有视神经炎、视力模糊、复视、无意识快速眼动、失明、失衡、颤 抖、共济失调、眩晕、肢体笨拙、缺乏协调、一个或多个肢体无力、肌肉紧张失调、肌肉僵硬、 痉挛、酸麻、触觉异常、灼烧感、肌肉疼痛、面部疼痛、三叉神经痛、刺痛、灼烧刺痛、语讷、吐 字不清、语言韵律失常、吞咽障碍、疲劳、膀胱疾病（包括尿急、尿频、尿不尽和尿失禁）、肠 道疾病（包括便秘和大便失禁）、阳瘘、性唤起减弱、知觉丧失、对热敏感、短期记忆丧失、精 力不集中或判断或推理能力丧失。
[0019] 醋酸格柃默
[0020] 醋酸格拉默（GA)是一种多肽混合物，所述多肽并非全部具有相同的氨基酸序 列，醋酸格拉默的市售商标名为Copaxone?。GA包括含有L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨 酸和L-赖氨酸的多肽的醋酸盐，其平均摩尔分数分别为0. 141、0. 427、0. 095和0. 338。 Copaxone·?的平均分子量在5000道尔顿与9000道尔顿之间（"Copaxone"，《医师案头 参考》（Physician，s Desk Reference)，（2005)，医药经济有限公司（Medical Economics Co.，Inc.)，（新泽西州蒙特费（Montvale，N. J.))，3115)。在化学上，醋酸格拉默特指具有 L-丙氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸、醋酸（盐）的L-谷氨酸聚合物。
[0021] 结构式为：
[0022] (Glu, Ala, Lys, Tyr). XCH3COOH
[0023] (C5H9NO4. C3H7NO2. C6H14N2O2. C9H11NO3). XC2H4O2
[0024] CAS-147245-92-9
[0025] Copaxone? ( "Copaxone"，《完整处方信息》（Full Prescribing Information)， (2009年2月），FDA营销标签）（每日注射20mg醋酸格拉默）是经批准用于治疗患有缓 解-复发型多发性硬化症（RRMS)的患者的治疗方法，包括患有缓解-复发型多发性硬化症 (RRMS)的患者包括经历首次临床发作和具有符合多发性硬化症的MRI特征的患者。
[0026] 据公开，GA还用于治疗其它自身免疫性疾病（美国专利公布No. 2002/0055466 Al (R.阿罗尼（R. Aharoni)等人）、炎性非自身免疫性疾病（美国专利公布 No. 2005/0014694 Al (V.维勇（V. Wee Yong)等人）；以及2002年6月20日公开的美国专利 申请No. 2002/0077278A1，（扬（Young)等人）和其它疾病（美国专利公布No. 2003/0004099 Al 和 No. 2002/0037848 Al (艾森巴克-施瓦兹（Eisenbach-Schwartz)等人）；2003 年 2 月4日发布的美国专利No. 6, 514,938 Bl号（迦得（Gad)等人）；2001年8月23日公开 的PCT国际公布No.WOOl/60392号（吉尔伯特（Gilbert)等人）；2000年5月19日公开的 PCT国际公布No. W000/27417号（阿罗尼（Aharoni)等人）；和2001年12月27日公开的 PCT国际申请公布No. W001/97846(摩西（Moses)等人）。
[0027] MRI测定表明20mg/天的皮下注射（s. c.)给药会降低MS患者强化病灶的总 数（G.科米（G. Comi)等人，欧洲/加拿大多中心，醋酸格拉默对磁共振成像测得的疾 病活性的影响和对患有复发型多发性硬化症患者造成的负担的双盲、随机、安慰剂对 照石开宄(European/Canadian Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Con trolled Study of the Effects of Glatiramer Acetere on Magnetic Resonance Imaging-Measured Disease Activity and Burden in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis)，《神经病学年鉴》（Ann. Neurol. )49:290-297(2001)) 〇
[0028] 临床试验中积累的GA安全数据表明所述药物产品安全且耐受良好。但是，包括注 射后即时反应（IPIR)的反应包括以下一种或多种症状：血管舒张、胸痛、呼吸困难、心悸或 心跳过速，报告针对31%使用GA患者与13%使用安慰剂的患者。报告称，对比使用安慰剂 治疗，使用GA 20mg治疗出现以下其它不良反应的患者至少高2%的发病率：疼痛、恶心、焦 虑、瘆子、背痛、寒颤、面部水肿、局部反应、淋巴肿大、呕吐、体重增加、震颤、皮肤病、眼部疾 病、念珠菌阴道炎和注射部位萎缩。
[0029] 在所有的临床试验中，注射部位萎缩据观察为最常见的不良反应且大多数接受GA 的患者均有此反映。在对比研宄中，至少一次反映这些反应的患者中，使用GA治疗（70% ) 比安慰剂注射治疗（37%)的患者比例要高。最常反映的注射部位反应（使用GA治疗比安 慰剂治疗的患者更常反映的反应）是红瘆、疼痛、肿块、瘙痒、水肿、炎症和过敏。
[0030] 除了观察到的不良事件，注射给药可能导致患者依从性差或治疗暂停等负担。因 此，需要研发备选醋酸格拉默给药方案，使用所述方案醋酸格拉默能有效治疗一种形式的 多发性硬化症症状。
[0031] 醋酸格柃默注射的替代方案
[0032] 已公开通过摄入或吸入来服用醋酸格拉默（美国专利6, 214, 791);并且也已公开 用于口服、鼻服和肺服的组合物（美国专利申请公开No. 2001/0055568A1)。
[0033] 小鼠研宄显示口服醋酸格拉默抑制大鼠和小鼠中的实验性自身免疫性脑 脊髓炎（EAE)的诱导，并且表明口服醋酸格拉默还可调节多发性硬化症（泰特尔 鲍姆（Teitelbaum)等人，实验性自身免疫性脑脊髓炎通过口服共聚物1的免疫调 节(Immunomodulation of experimental autoimmune encephalomyelitis by oral administration of copolymer I)，《免疫学》（Immunology)第 96 期：第 3842-3847 页 (1999))。然而，还未证实其他服用途径治疗多发性硬化症有效。例如，最近的临床试验中， 口服的醋酸格拉默不影响疾病活动的复发率或其他临床MRI参数（菲利皮（Filippi)等 人，口服醋酸格拉默对患有复发型多发性硬化症的患者的临床和MRI监控的疾病活动的影 响：一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照研宄（Effects of oral glatiramer acetate on clinical and MRI-monitored disease activity in patients with relapsing multiple sclerosis:a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled study)，《柳 叶刀?神经病学》（Lancet Neurol.)第5卷第3期：第213-220页（2006)) 〇
[0034] 口腔含化服用避免了肝代谢和胃肠降解，而肝代谢和胃肠降解可以影响口服药物 的有效性，并且口腔含化服用提供了 口服的有吸引力的替代方案。然而，颊黏膜不是吸收器 官，因此服用药物要渗透有问题。要克服的其他问题包括药物稳定性和制剂适口性。
[0035] 粘膜粘着给药系统的优点
[0036] 经由口腔黏膜服用的药物具有几个优点
[0037] ?服用简单。
[0038] ?终止治疗容易。
[0039] ?允许药物持续很长的一段时间定位于口腔。
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