抗IL-1β治疗的新适应症的制作方法
【专利说明】抗IL-1 β治疗的新适应症
[0001] 本申请是发明人于2008年5月28日提交的题为"抗IL-I β治疗的新适应症"的 中国专利申请200880018047. 3号的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及IL-I β -配体/IL-I受体干扰物（disrupting compound)(本文称作 "IL-Ιβ化合物"）的新用途；诸如干扰IL-I β配体-IL-I受体相互作用的小分子化合物， IL-I β抗体或IL-I受体抗体，例如本文所述的IL-I β结合分子，例如本文所述的抗体，例 如IL-I β结合化合物或IL-I受体结合化合物，和/或降低IL-I β配体或IL-I受体蛋白 水平的RNA化合物，在治疗和/或预防哺乳动物、特别是人自身炎症综合征，例如青少年类 风湿关节炎或成人类风湿性关节炎综合征中的新用途，并且本发明涉及治疗和/或预防哺 乳动物、特别是人自身炎症综合征，例如青少年类风湿关节炎或成人类风湿性关节炎综合 征的方法。
【背景技术】
[0003] 白细胞介素_1β (IL-Ιβ或IL-Ιβ或白细胞介素_1β在本文中具有相同含 义）为介导广泛的免疫和炎症反应的有效免疫调节剂。不适当或过度的IL-I β产生与各 种疾病和病症的病理学相关，诸如败血病，脓毒性或内毒素休克，过敏反应，哮喘，骨丢失， 局部缺血，中风，创伤性脑损伤，类风湿性关节炎和其它炎性病症。已经提出将IL-I β抗 体用于治疗IL-I介导的疾病和病症；例如，参见WO 95/01997及其中引言中的讨论和WO 02/16436,将这些文献的内容引入作为参考。
[0004] 本发明目前令人意外地发现IL-I β化合物对于预防和治疗患者（诸如哺乳动物， 特别是人）的自身炎症综合征有用。本发明的自身炎症综合征为例如但不限于特征在于炎 症反复发作的一组遗传性病症，它与缺乏高滴度自身抗体或抗原特异性T细胞的自身免疫 病相对。此外，本发明的自身炎症综合征表现出增加的IL-Ιβ分泌（在所述疾病中表现出 突变的热蛋白（pyrin)的负调节作用缺失），NFkB活化和白细胞细胞凋亡受损）。本发明的 自身炎症综合征为穆-韦综合征（MWS)，LADA (成年人中潜伏性自身免疫型糖尿病），家族性 寒冷自身炎症综合征（FCAS)，Cryopyrin相关的周期性综合征（CAPS)，新生儿发作性多系 统炎症综合征（NOMID)，慢性婴儿神经、皮肤、关节（CINCA)综合征，家族性地中海热（FMF) 和/或青少年关节炎的某些形式，诸如全身发作性青少年特发性关节炎（SJIA)，青少年类 风湿性关节炎的某些形式，诸如全身发作性青少年特发性类风湿性关节炎和/或成年人类 风湿性关节炎的某些形式。IL-I β化合物还可以用于治疗2型糖尿病，其中临床和前期临 床研宄表明IL-I阻断改善了胰岛功能。IL-I β化合物还用于治疗各种与糖尿病相关的病 理情况，诸如视网膜病，伤口愈合，血管病（包括做支架或血管成形术后的动脉再狭窄），肾 功能障碍，慢性肾病和代谢综合征和肥胖。IL-I β化合物还可以用于治疗偏头痛，滑膜炎， 痛风，假痛风/痛风性关节炎或软骨钙质沉着症，慢性阻塞性肺疾病（COPD)，通风诱发的肺 损害，各种疼痛病，诸如吗啡抗性痛，神经病性疼痛，早产阵痛，椎间盘性疼痛，炎性痛，头痛 或偏头痛。IL-I β涉及痛觉并且放大神经源性信号。此外，本发明的IL-I β化合物用于治 疗动脉粥样硬化，急性肾绞痛，胆绞痛和与这些病症相关的疼痛。
[0005] IL-I β化合物可以用于治疗周期性发热综合征：家族性地中海热（FMF)，肿瘤坏 死因子受体相关周期性综合征（TRAPS)，过度免疫球蛋白D综合征（HIDS)，也称作甲羟戊 酸激酶相关周期性发热综合征，家族性寒冷自身炎症综合征和周期性发热，口疮-口炎，咽 炎，腺炎（PFAPA)综合征，其中IL-I β为占优势的细胞因子。其中IL-I β为占优势的细 胞因子并且可以用本发明IL-I β化合物治疗的其它疾病包括抗合成酶综合征，巨噬细胞 活化综合征MAS，贝切特病，Blau综合征，PAPA综合征，Schnizler综合征，Sweet综合征。 IL-I β配体-受体阻断和本发明的IL-I β化合物还可以用于治疗血管炎病；巨细胞动脉 炎（GCA)，亨诺-许兰紫癜，原发性系统性脉管炎，川崎病（皮肤粘膜淋巴结综合征），高安 动脉炎，结节性多动脉炎，特发性冷球蛋白血症性脉管炎，显微镜下多血管炎（MPA)和丘施 综合征（CSS)，荨麻瘆性血管炎。此外，本发明的IL-I β化合物用于治疗自身免疫病，如结 节病，天疱疮，强直性脊柱炎，阿尔茨海默病，淀粉样变性，继发性淀汾样变性和成人发作性 斯蒂尔病（AOSD)。
[0006] 本发明的IL-I β化合物可以用于治疗HLA-B27相关疾病，诸如，但不限于牛皮癣， 强直性脊柱炎（spondylitis ankylosans)，赖特病和肠病性关节炎。本发明的IL-I β化合 物可以用于治疗风湿热，风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎。最终，本发明的IL-Ιβ化合物可 以用于治疗感染，特别是细菌感染和病毒感染，更具体地说是治疗与关节炎症状或观察结 果相关的细菌感染，诸如，但不限于血源性骨髓炎，传染性关节炎，结核性关节炎。
[0007] 优选IL-I β化合物用于预防和治疗青少年类风湿性关节炎和成人类风湿性关节 炎和/或穆-韦综合征。
【发明内容】
[0008] 按照本发明的特别发现，提供了下列实施方案：
[0009] 本发明涉及用于预防和治疗哺乳动物、包括人的自身炎症综合征的组合物和方 法。因此，IL-I β化合物还用于制备治疗自身炎症综合征的药物和药剂。在具体的方面中， 这类药物和药剂包含治疗有效量的IL-I β化合物与可药用的载体。
[0010] 在另一个实施方案中，本发明提供了特异性结合任何上述或下述多肽（例如 IL-I β配体或IL-I β受体，优选IL-I β配体）的抗体在预防和/或治疗青少年类风湿性 关节炎或成人类风湿性关节炎综合征和/或其它自身炎症综合征和/或穆-韦综合征中 的用途。所述的抗体任选为单克隆抗体、人源化抗体、抗体片段或单链抗体。在一个方面 中，本发明涉及结合IL-I β配体的分离的抗体。在另一个方面中，所述的抗体抑制或中和 IL-I β配体的活性（拮抗剂抗体）。在另一个方面中，所述的抗体为单克隆抗体，它具有人 或非人的互补决定区（CDR)残基和人构架区（FR)残基。可以标记该抗体并且将其固定在 固相支持体上。在另一个方面中，所述的抗体为抗体片段、单克隆抗体、单链抗体或抗独特 型抗体。在另一个实施方案中，本发明提供了包含抗-IL-I β配体或IL-I β受体抗体，优 选抗-IL-Ιβ配体抗体，与可药用载体相混合的组合物。在一个方面中，该组合物包含治疗 有效量的所述抗体。优选该组合物为无菌的。可以以液体药物制剂的形式给予该组合物， 可以对所述的液体药物制剂防腐以便实现延长的储存稳定性。可选择地，所述的抗体为单 克隆抗体、抗体片段、人源化抗体或单链抗体。
[0011] 在另一个实施方案中，本发明提供了能够中断体内IL-I β正反馈回路的IL-I β 化合物（例如IL-I β抗体）在预防和/或治疗青少年类风湿性关节炎或成人类风湿性关 节炎和/或其它自身炎症综合征和/或穆-韦综合征中的用途。这种体内正反馈导致这些 患者体内IL-Ib自我维持的过度产生。
[0012] 在另一个实施方案中，本发明提供了 IL-I β化合物，例如IL-I β抗体在具有位于 染色体16ρ13上并且编码热蛋白的蛋白质（也称作海蛋白（marenostrin))的MEFV基因中 的突变的疾病中的用途。热蛋白在粒细胞，单核细胞和滑液成纤维细胞中表达。热蛋白涉 及IL-1 β加工。
[0013] 在另一个实施方案中，本发明涉及制品，其包含：（a)包含抗-IL-I β配体或 IL-I β受体抗体，优选抗-IL-I β配体抗体的物质组合物；(b)包含所述组合物的容器；和 (c)附着在所述容器上的标签或包括在所述容器中的包装说明书，其涉及所述抗-IL-I β 配体或IL-I β受体抗体，优选抗-IL-I β配体抗体在治疗青少年类风湿性关节炎或成人类 风湿性关节炎和/或其它自身炎症综合征和/或穆-韦综合征中的用途。所述的组合物可 以包含治疗有效量的抗-IL-I β配体或IL-I β受体抗体，优选抗-IL-I β配体。
[0014] 在另一个实施方案中，本发明提供了如上述定义的方法或用途，包括共同给予治 疗有效量的游离或盐形式的IL-I β化合物和第二种药物物质，优选以可药用的递送形式 进行，诸如经静脉内或皮下给予的形式，所述的第二种药物物质为游离或盐形式的抗炎化 合物。
[0015] 在另一个实施方案中，