和/或自身炎症综合征和/或穆-韦综合征中的用途；
[0069] ii)预防和/或治疗患者中的青少年类风湿性关节炎或成人类风湿性关节炎综 合征和/或自身炎症综合征和/或穆-韦综合征的方法，包括对该患者给予有效量的具有 对包括含Glu 64的环的成熟人IL-I β的抗原表位具有抗原结合特异性、并且能够抑制 IL-I β结合其受体的IL-I β的抗体；
[0070] iii)药物组合物，其包含具有对包括含Glu 64的环的成熟人IL-I β的抗原表位 具有抗原结合特异性、并且能够抑制IL-I β结合其受体的IL-I β的抗体，并与可药用的赋 形剂、稀释剂或载体组合；用于治疗青少年类风湿性关节炎或成人类风湿性关节炎综合征 和/或自身炎症综合征和/或穆-韦综合征
[0071] iv) IL-I β的具有对包括含Glu 64的环的成熟人IL-I β的抗原表位具有抗原结 合特异性并且能够抑制IL-I β结合其受体的抗体，其在制备用于治疗青少年类风湿性关 节炎或成人类风湿性关节炎综合征和/或自身炎症综合征和/或穆-韦综合征的药物中的 用途。
[0072] 就本说明书的目的而言，如果抗体能够抑制IL-I β与其受体结合，其程度基本上 与ACZ 885抗体相同，即具有例如在如实施例中披露的标准BIAcore分析中测定的IOnM或 IOnM以下，例如InM或InM以下，优选IOOpM或IOOpM以下，更优选50ρΜ或50ρΜ以下的解 离平衡常数（Kd)，则抗体"能够抑制IL-I β结合"。
[0073] 因此，在本发明的另一个方面中提供了具有约ΙΟηΜ，InM，优选ΙΟΟρΜ，更优选50ρΜ 或50ρΜ以下的结合IL-I β的Kd的IL-I β抗体，其在治疗青少年类风湿性关节炎或成人 类风湿性关节炎综合征和/或自身炎症综合征中的用途。本发明的该方面还包括这类高亲 和力抗体的使用方法和组合物，如上述对具有对包括含Glu 64的环的成熟人IL-I β的抗 原决定簇具有结合特异性的IL-I β的抗体所述。
[0074] 在本说明书中，术语"青少年类风湿性关节炎或成人类风湿性关节炎综合征和/ 或自身炎症综合征为在疾病或医学病症中直接或间接"包括为青少年类风湿性关节炎或成 人类风湿性关节炎综合征和/或自身炎症综合征一部分的所有疾病和医学病症，包括疾病 或病症的原因、发生、进展、持久性或病理学。
[0075] 在本说明书中，术语"穆韦综合征"（也称作"丽S"）在疾病或医学病症中直接或 间接包括为"穆韦综合征"一部分的所有疾病和医学情况，包括疾病或病症的原因、发生、进 展、持久性或病理学。
[0076] 可以将式I的化合物作为单一活性组分给予或例如作为其它药物的佐剂共同给 予：例如免疫抑制剂或免疫调节剂或其它抗炎药，例如用于治疗或预防同种异体-或异种 移植物急性或慢性排斥或炎性或自身免疫性疾病，或化疗剂，例如恶性细胞抗增殖剂。例 如，本发明的抗体可以与如下活性组分联用：钙神经素抑制剂，例如环孢菌素 A或FK 506; 1111'(?抑制剂，例如雷帕霉素，40-0-(2-羟基乙基）-雷帕霉素，〇：1779,48了578,4?23573， AP23464, AP23675, AP23841，TAFA-93, biolimus-7 或 biolimus-9 ;具有免疫抑制特性的 子囊霉素，例如ABT-281，ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；甲氨蝶呤；来 氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或盐；麦考酚酸吗乙酯；15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制同 源物、类似物或衍生物；PKC抑制剂，例如WO 02/38561或WO 03/82859中所述的，例如实 施例56或70的化合物JAK3激酶抑制剂，例如N-苄基-3, 4-二羟基-亚苄基-氰基乙 酰胺□-氰基_(3, 4-二羟基）-]N-苄基肉桂酰胺（酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490)，灵菌 红素 25-C(PNU156804)，[4-(4' -羟基苯基）-氨基-6, 7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)， [4-(3' -溴-4' -羟基苯基）-氨基-6, 7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)，[4-(3'，5' -二 溴-4' -羟基苯基）-氨基-6, 7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97，KRX-211，3-{(3R，4R)-4-甲 基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3_氧代-丙 腈，可以为游离形式或可药用的盐形式，例如一-柠檬酸盐（也称作CP-690, 550)或如TO 04/052359或WO 05/066156中披露的化合物；免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体的单 克隆抗体，例如，MHC，CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80， CD86或其配体；其它免疫调节化合物，例如具有CTLA4的至少部分胞外域的重组结合分子 或其突变体，例如与非CTLA4蛋白质序列相连的CTLA4的至少胞外部分或其突变体，例如 CTLA4Ig (例如命名为ATCC 68629)或其突变体，例如LEA29Y ;黏着分子抑制剂，例如LFA-I 拮抗剂，ICAM-I或-3拮抗剂，VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或化疗剂，例如紫杉醇，吉西 他滨，顺铂，多柔比星或5-氟尿嘧啶；或抗感染剂。易于与本发明的化合物联用的免疫调节 药物包括：例如
[0077] -TOR活性的介体，例如抑制剂，包括下式的雷帕霉素
[0078]
【主权项】
1. 人iL-ie结合抗体在制备用于治疗患者疾病或病症的药物中的用途，其中所述 疾病或病症选自肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（TRAPS)、过度免疫球蛋白D综合征 (HIDS)、成人发作性斯蒂尔病（AOSD)和川崎病，所述抗体包含重链（VH)和轻链（VL)可变 结构域，其中所述IL-I 0结合抗体包含至少一个抗原结合位点，包含：具有如SEQ ID NO: 1 所示的氨基酸序列的第一结构域，和具有如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的第二结构域。
2. 如权利要求1所述的用途，其中所述抗体是ACZ885。
3. 如权利要求1或2所述的用途，其中以0. l-50mg所述抗体/kg患者体重的剂量胃肠 外施用所述抗体。
4. 如权利要求1或2所述的用途，其中以0. 5-20mg所述抗体/kg患者体重的剂量施用 所述抗体。
5. 如权利要求4所述的用途，其中以I-IOmg所述抗体/kg患者体重的剂量施用所述抗 体。
6. 如权利要求1或2所述的用途，其中每周1次或更低的频率施用所述抗体。
7. 如权利要求1或2所述的用途，其中每月1次或更低的频率施用所述抗体。
8. 如权利要求1或2所述的用途，其中对患者皮下施用所述抗体。
9. 如权利要求1或2所述的用途，其中对患者静脉施用所述抗体。
10. 用于治疗患者疾病或病症的药物组合物，其包含如在权利要求1-2中任一项定义 的抗体、和可药用的赋形剂、稀释剂或载体，其中所述疾病或病症选自肿瘤坏死因子受体相 关周期性综合征（TRAPS)、过度免疫球蛋白D综合征（HIDS)、成人发作性斯蒂尔病（AOSD) 和川崎病，且其中肠胃外施用所述抗体。
【专利摘要】本发明涉及IL-1β-配体/IL-1受体干扰物(本文称作“IL-1β化合物”)的新用途；所述干扰物诸如干扰IL-1β配体-IL-1受体相互作用的小分子化合物，IL-1β抗体或IL-1受体抗体，例如本文所述的IL-1β结合分子，例如本文所述的抗体，例如IL-1β结合化合物或IL-1受体结合化合物和/或降低IL-1β配体或IL-1受体蛋白水平的RNA化合物，其在治疗和/或预防哺乳动物、特别是人的自身炎症综合征，例如青少年类风湿关节炎或成人类风湿性关节炎综合征中的新用途，并且本发明涉及治疗和/或预防哺乳动物、特别是人的自身炎症综合征，例如青少年类风湿关节炎或成人类风湿性关节炎综合征的方法。
【IPC分类】A61P37-06, A61K39-395, A61P29-00
【公开号】CN104873972
【申请号】CN201510324201
【发明人】H·格拉姆, T·容
【申请人】诺华股份有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2008年5月28日
【公告号】CA2687499A1, CN101678104A, EP2152308A1, EP2468301A1, EP2468302A1, US8282922, US8524667, US20100166750, US20120321642, US20130309241, WO2008145664A1