包含s-腺苷甲硫氨酸及没食子酸酯的组合物的制作方法
【专利说明】包含S-腺苷甲硫氨酸及没食子酸酯的组合物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年10月17日提交的美国临时申请号61/715, 138的利益，所述 申请以引用的方式整体并入本文。
[0003] 发明背景
[0004] S-腺苷-L-甲硫氨酸（"SAM-e"或"SAMe"）是存在于遍及身体的几乎每个组织 中的天然存在的化合物。除了水以外，SAMe被认为是第二最常见的代谢分子，三磷酸腺苷 (ATP)是最常见的。SAMe在许多国家作为非处方膳食补充剂并且在欧洲通过处方可利用。 已测试过用外源性SAMe进行补充并且显示能有效治疗多种病痛，包括关节炎、阿尔茨海默 氏病、肝病以及抑郁症。然而，令人遗憾的是，外源性SAMe的摄取是极低的（< 5% )且因 此每天需要大剂量。因此，存在增强外源性SAMe的递送且由此提高功效的需要。
[0005] 发明概述
[0006] 本文提供用于增强外源性S-腺苷-L-甲硫氨酸（"SAMe"）的递送的组合物、制 剂、药剂、用途及方法。本文还提供用于提高SAMe血浆水平的组合物、制剂、药剂、用途及方 法。在某些实施方案中，本文所述的组合物、制剂、药剂、用途及方法提供与常规SAMe剂型 相比改善的SAMe体内水平。
[0007] 在某些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及一种或多种没食子酸酯的组合 物、制剂或药剂。在一些实施方案中，本文所提供的没食子酸酯选自没食子酸甲酯、没食子 酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸丁酯、没食子酸异丁酯、没食子酸异戊酯、没食子酸辛酯、 没食子酸十二烷基酯、没食子酸月桂酯、没食子酸十六烷基酯、没食子酸鲸蜡酯、没食子儿 茶酚、没食子儿茶素及表没食子儿茶素。在一些实施方案中，本文所提供的没食子酸酯是没 食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯或没食子酸辛酯。
[0008] 在一些实施方案中，本文所提供的没食子酸酯是没食子酸乙酯。
[0009] 在一些实施方案中，本文所提供的没食子酸酯是没食子酸异戊酯。
[0010] 在一些实施方案中，本文所提供的没食子酸酯是没食子酸辛酯。
[0011] 在优选实施方案中，本文所提供的没食子酸酯是没食子酸丙酯。
[0012] 在某些实施方案中，本文所述的组合物、制剂、药剂、用途及方法提供与缺乏没食 子酸酯的常规SAMe剂型相比改善的SAMe体内水平。
[0013] 在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及一种或多种没食子酸酯的组合 物、制剂或药剂，其中所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率（重量：重量）是5 : 1至 1 : 400。在一些实施方案中，所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率（重量：重量） 是5 : 1至1 : 400。在一些实施方案中，所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率（重 量：重量）是5 : 1至1 : 100。在一些实施方案中，所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸 的比率（重量：重量）是1 : 1至1 : 100。在一些实施方案中，所述没食子酸酯与S-腺 苷甲硫氨酸的比率（重量：重量）是1 : 2至1 : 80。在一些实施方案中，所述没食子酸 酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率（重量：重量）是1 : 4至1 : 64。在一些实施方案中，所述 没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率（重量：重量）是4 : 1至1 : 80。在一些实施方 案中，所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率（重量：重量）是3 : 1至I : 60。在 一些实施方案中，所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率（重量：重量）是2 : 1至 1 : 40。在一些实施方案中，所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率（重量：重量）是 I : 1至1 : 16。在一些实施方案中，本发明者已惊人地发现，没食子酸酯与SAMe的比率 可以针对不同没食子酸酯来优化。在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及没食 子酸乙酯、没食子酸异戊酯或没食子酸辛酯的组合物，其中没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯 或没食子酸辛酯与SAMe的重量比是I : 1至1 : 16。在一些实施方案中，本文提供包含 外源性SAMe及没食子酸乙酯的组合物，其中没食子酸乙酯：SAMe的重量比是约I : 1至 1 : 100。在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及没食子酸异戊酯的组合物，其中 没食子酸异戊酯：SAMe的重量比是约I : 1至1 : 100。在一些实施方案中，本文提供包 含外源性SAMe及没食子酸辛酯的组合物，其中没食子酸辛酯：SAMe的重量比是约I : 1 至1 : 100。在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其 中没食子酸丙酯：SAMe的重量比是约I : 1至1 : 100。在一些实施方案中，本文提供包 含外源性SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中没食子酸丙酯：SAMe的重量比是约1 : 2 至1 : 80。在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中 没食子酸丙酯：SAMe的重量比是约1 : 4至1 : 64。在一些实施方案中，本文提供包含 外源性SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中没食子酸丙酯：SAMe的重量比是约I : 1至 1 : 16。在一些实施方案中，没食子酸酯是没食子酸丙酯并且没食子酸丙酯：SAMe的重量 比是 I : 1至 1 : 2、1 : 2 至 1 : 3、1 : 3 至 1 : 4、1 : 4 至 1 : 5、1 : 5 至 1 : 6、1 : 6 至1 : 7、1 : 7至 1 : 8、1 : 8至 1 : 9、1 : 9至I : 10、1 : 10至 I : 11、1 : 11至 1 : 12、1 : 12 至 1 : 13、1 : 13 至 1 : 14、1 : 14至 1 : 15 或 1 : 15 至 1 : 16。在一些 实施方案中，没食子酸酯是没食子酸丙酯并且没食子酸丙酯：SAMe的重量比是约1 : 16。
[0014] 在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中没 食子酸丙酯：SAMe的重量比是约1 : 4至1 : 64。
[0015] 在一些实施方案中，所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率（重量：重量）是 I : 1 至 1 : 64。
[0016] 在一些实施方案中，所述没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率（重量：重量）是 I : 1 至 1 : 16〇
[0017] 在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及一种或多种没食子酸酯的制剂， 其包含约1至约200mg没食子酸酯。在一些实施方案中，所述制剂包含约1至约150mg没 食子酸酯。在一些实施方案中，所述制剂包含约5至约IOOmg没食子酸酯。在一些实施方 案中，所述制剂包含约1至约5mg没食子酸酯。在一些实施方案中，所述制剂包含约5至约 10mg、约10至约50mg、约50至约100mg、约100至约150mg、约150至约200mg、约200至约 250mg、约250至约300mg、约300至约350mg、约350至约400mg或大于约400mg没食子酸 酯。
[0018] 在一些实施方案中，所述制剂包含约1至约IOOmg没食子酸酯。
[0019] 在一些实施方案中，所述制剂包含约1至约50mg没食子酸酯。
[0020] 在一些实施方案中，所述制剂包含约10至约50mg没食子酸酯。
[0021] 在一些实施方案中，所述制剂包含约25mg没食子酸酯。
[0022] 在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及一种或多种没食子酸酯的组合 物和制剂，其中所述组合物包含〇. 1至80重量％没食子酸酯。在一些实施方案中，所述组 合物或制剂包含〇. 1至70重量％没食子酸酯。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含 〇. 1至60重量％没食子酸酯。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含0. 1至50重量％ 没食子酸酯。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含0.1至40重量％没食子酸酯。在 一些实施方案中，所述组合物或制剂包含0. 1至30重量％没食子酸酯。在一些实施方案 中，所述组合物或制剂包含0. 1至20重量％没食子酸酯。在一些实施方案中，所述组合物 或制剂包含〇. 1至10重量％没食子酸酯。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含〇. 5 至10重量％没食子酸酯。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含〇. 5至5重量％没食 子酸酯。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含0.5至2. 5重量％没食子酸酯。其它 示例性实施方案包含〇. 25至1重量％、1至2重量％、2至3重量％、3至4重量％、4至5 重量％、5至10重量％、10至15重量％、15至20重量％、20至25重量％、25至30重量％、 30至35重量％、35至40重量％、40至50重量％、50至60重量％、60至70重量％、70至 80重量％或大于80重量％没食子酸酯。重量百分比是以总剂型重量计。
[0023] 在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含0. 5至5重量％没食子酸酯。
[0024] 在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含0. 5至2. 5重量％没食子酸酯。
[0025] 在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及一种或多种没食子酸酯的组合 物及制剂，其包含约10至约1200mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约 100至约1000 mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约100至约800mg SAMe。 在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约100至约600mg SAMe。在一些实施方案中，所 述组合物或制剂包含约100至约500mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含 约 100 至约 400mg SAMe。
[0026] 在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约IOOmg SAMe。在一些实施方案中，所 述组合物或制剂包含约200mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约400mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约600mg SAMe。在一些实施方案中，所 述组合物或制剂包含约800mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约1000 mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约1200mg SAMe。在一些实施方案中，所 述组合物或制剂包含约1600mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约3200mg SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约3600mg SAMe。当提及SAMe的量时，其 意在指示SAMe离子。
[0027] 在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约400mg SAMe。
[0028] 在一些实施方案中，本文提供包含外源性SAMe及一种或多种没食子酸酯的组合 物及制剂，其中所述组合物包含至少10重量％ SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制 剂包含至少20重量％ SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含至少30重量％ SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含至少40重量％ SAMe。在一些实施方案 中，所述组合物或制剂包含至少50重量％ SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包 含至少60重量％ SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含至少70重量％ SAMe。 在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含至少80重量％ SAMe。在一些实施方案中，所述 组合物或制剂包含至少90重量％ SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约10 至90重量％ SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约20至80重量％ SAMe。在 一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约30至70重量％ SAMe。在一些实施方案中，所述 组合物或制剂包含约30至60重量％ SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约 30至50重量％ SAMe。在一些实施方案中，所述组合物或制剂包含约30至40重量％ SAMe。 当提及SAMe的重量百分比时，其意在指示SAMe离子。
[0029] 在一些实施方案中，SAMe是SAMe焦硫酸盐甲苯磺酸盐或SAMe 1，4-丁二磺酸盐。
[0030] 在优选实施方案中，SAMe是SAMe焦硫酸盐甲苯磺酸盐。
[0031] 在一些实施方案中，本文提供组合物，其提供增高的血浆SAMe水平。在一些实 施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每IOOmg SAMe离子至少约120ng/mL、或每IOOmg SAMe离子至少约130ng/mL、或每IOOmg SAMe离 子至少约150ng/mL、或每IOOmg SAMe离子至少约175ng/mL、或每IOOmg SAMe离子至少约 200ng/mL、或每 IOOmg SAMe 离子至少约 225ng/mL 或每 IOOmg SAMe 离子至少约 250ng/mL、 或每IOOmg SAMe离子至少约300ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度（平均Cniax)。在一些实 施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每IOOmg SAMe离子至少约120ng/mL的平均SAMe Cmax。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的 受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每IOOmg SAMe离子至少约130ng/mL的平均 SAMe Cmax。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试 者组中提供每IOOmg SAMe离子至少约135ng/mL的平均SAMe Cmax。在一些实施方案中，所 述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每IOOmg SAMe离子至 少约140ng/mL的平均SAMe Cmax。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用 时在所述选择的受试者组中提供每IOOmg SAMe离子至少约145ng/mL的平均SAMe Cmax。
[0032] 在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者 组中提供每IOOmg SAMe离子至少约120ng/mL的平均最大SAMe血浆浓度（平均CnJ。
[0033] 在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试 者组中提供每IOmg SAMe离子至少约12ng/mL、至少约13ng/mL、至少约15ng/mL、至少约 17. 5ng/mL、至少约20ng/mL、至少约22. 5ng/mL、至少约25ng/mL或至少约30ng/mL的平均 SAMe Cmax。在其它实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试 者组中提供每Img SAMe离子至少约I. 2ng/mL、至少约I. 3ng/mL、至少约I. 35ng/mL、至少 约 I. 5ng/mL、至少约 I. 75ng/mL、至少约 2. Ong/mL、至少约 2. 25ng/mL、至少约 2. 5ng/mL 或 至少约3. Ong/mL的平均SAMe Cmax。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组 施用时在所述选择的受试者组中提供每Img SMe离子至少约12ng/mL的平均SAMe Cmax。在 一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每 Img SAMe离子至少约13ng/mL的平均SAMe Cmax。在一些实施方案中，所述组合物当向选择 的受试者组施用时在所述选择的受试者组中提供每Img SAMe离子至少约14ng/mL的平均 SAMe Cmax。在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试 者组中提供每Img SAMe离子至少约14. 5ng/mL的平均SAMe Cmax。
[0034] 在一些实施方案中，所述组合物当向选择的受试者组施用时在所述选择的受试者 组中提供每IOmg SAMe离子至少约12ng/mL的平均SAMe Cmax。
[0035] 在优选实施方案中，所述没食子酸酯是没食子酸丙酯。在一些实施方案中，本文 提供包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中所述组合物当向选择的受试者组施用时在 所述选择的受试者组中提供每Img SAMe离子至少约I. 2ng/mL、至少约I. 3ng/mL、至少约 I. 35ng/mL、至少约 I. 5ng/mL、至少约 I. 75ng/