病症）、疼痛疾病/病症、与高甲基化或低甲基化有关的遗传病症、胃肠道 疾病/病症、心血管疾病/病症、动脉粥样硬化、莱施奈恩二氏疾病、以及完全或部分地由氧 化或自由基损伤引起的病症，所述方法包括施用包含SAMe及一种或多种没食子酸酯的组 合物以使得所述疾病被治疗或预防。在优选实施方案中，组合物包含SAMe及如本文所提供 的没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯或没食子酸辛酯中的一种。在最优选实施 方案中，所述组合物包含SAMe及没食子酸丙酯。优选地，所述疾病或病症是抑郁症。甚至 更优选地，所述抑郁症是严重抑郁障碍（又称为严重抑郁症、临床抑郁症）、心境恶劣障碍 (或又称为心境恶劣）、双相性精神障碍（原先称为躁狂抑郁症）、产后抑郁症、季节性情感 障碍（SAD)、焦虑型抑郁症、非典型抑郁症、忧郁型抑郁症、紧张型抑郁症及情境性抑郁症、 反应性抑郁症、老年抑郁症（及其类似抑郁症）、帕金森氏病性抑郁、HIV相关的抑郁、短暂 复发性抑郁、轻度抑郁症、轻型抑郁症、治疗抵抗性抑郁症（TRD)、共病态抑郁症、或抑郁症 NOS (不作另外说明）。
[0057] 在一些实施方案中，本文所提供的组合物中的任一种用于治疗本文所述的疾病及 病症。
[0058] 本文还提供用于施用包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物的方法，其中所述方法 包括向在施用所述组合物之前已经禁食的患者或选择的受试者组施用所述组合物。"禁食" 通常意指整夜禁食以便在患者（或受试者）当日的第一餐（即通常早餐）之前至少一小时 向其施用所述组合物。优选的"禁食"条件是这样的：在药物施用之前至少10或12小时受 试者开始禁食并且禁食在药物施用之后延续1或4小时。本文还提供用于施用包含SAMe 及没食子酸酯的组合物的方法，其中所述方法包括向在进食条件下的患者或选择的受试者 组施用所述组合物。"进食"条件通常是这样的：患者/受试者在施用本发明组合物之前大 约1-2小时用餐。优选地，在"进食"条件下，受试者在早餐之前至少12小时开始禁食，然 后在药物施用之前大约30分钟进餐（经常是标准化的高脂高热量膳食）。
[0059] 在一些实施方案中，本文所提供的组合物及制剂极少展现或不展现基于性别的药 代动力学效果。在使用本领域中先前报道的制剂来施用外源性SAMe之后，据报道SAMe的 一些作用在男性和女性中是不同的。存在许多关于这些性别影响的理由的理论。令人惊讶 的是，本文所提供的组合物及制剂展现其中在男性与女性之间的值上不存在统计上显著差 异的药代动力学分布。在一些实施方案中，本文提供在男性与女性两者中展现类似的药代 动力学分布的组合物及制剂。
[0060] 本文还提供用于改善SAMe的摄取的方法，其中所述方法包括向受试者施用示例 性组合物，所述组合物提供生理有效量的外源性SAMe与一种或多种没食子酸酯的组合。优 选地，所述没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯或没食子酸辛 酯。最优选地，所述没食子酸酯是没食子酸丙酯。
[0061] 本文还提供一种制备用于改善SAMe的摄取的制剂的方法，其中所述方法包括将 外源性SAMe与没食子酸酯混合并且将其配制成具有或不具有另外的赋形剂的胶囊或非胶 囊。优选地，所述没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯或没食子 酸辛酯。最优选地，所述没食子酸酯是没食子酸丙酯。
[0062] 因此，在一些实施方案中，本文提供一种用于改善SAMe的摄取的方法，其中所述 方法包括向所述受试者施用示例性组合物，所述组合物提供生理有效量的外源性SAMe与 没食子酸丙酯的组合。在一些实施方案中还提供一种制备用于改善SAMe的摄取的制剂的 方法，其中所述方法包括将外源性SAMe与没食子酸丙酯组合并且将其配制成具有或不具 有另外的赋形剂的胶囊或非胶囊。在其它实施方案中，提供一种施用包含外源性SAMe及没 食子酸丙酯的组合物的方法，其中所述方法包括向在施用所述组合物之前已经禁食至少10 小时的患者施用所述组合物。
[0063] -个或多个实施方案的细节阐述在以下描述中。其它特征、目标及优点将从描述、 附图以及权利要求书中显而易见。另外，在本文中所参考的所有专利及专利申请的公开内 容以引用的方式整体并入。
【附图说明】
[0064] 图1是施用来自十种不同制剂中的一种的单个400mg SAMe离子剂量的小猎犬的 平均最大SAMe血浆浓度（Cmax)的图：（1)可商购获得的SAMe 口服制剂，（2)不含没食子 酸丙酯的MSI SAMe制剂（"对照SAMe"）；（3)与单独的25mg没食子酸丙酯片剂共同施用 的MSI SAMe制剂（"具有单独的PG的对照SAMe；（4)与25mg没食子酸甲酯共同配制的 MSI SAMe制剂；（5)与25mg没食子酸乙酯共同配制的MSI SAMe制剂；（6)与25mg没食子 酸丙酯共同配制的MSI SAMe制剂；（7)与25mg没食子酸丁酯共同配制的MSI SAMe制剂； (8)与25mg没食子酸异丁酯共同配制的MSI SAMe制剂；（9)与25mg没食子酸异戊酯共同 配制的MSI SAMe制剂；或（10)与25mg没食子酸辛酯共同配制的MSI SAMe制剂。
[0065] 图2A是显示施用含有单独IOOmg SAMe离子（"对照SAMe"）或与IOOmg以下中 的一种共同配制的单个胶囊的小猎犬的平均最大SAMe血浆浓度（Cmax)的图：丁基化羟基 甲苯（"BHT"）、对羟苯甲酸丙酯或没食子酸。
[0066] 图2B是显示施用含有单独IOOmg SAMe离子（"对照SAMe"）或与IOOmg以下中 的一种共同配制的单个胶囊的小猎犬的平均SAMe血浆曲线下面积（AUC)的图：丁基化羟基 甲苯（"BHT"）、对羟苯甲酸丙酯或没食子酸。
[0067] 图3A是显示施用单个剂量的400mg、800mg或1600mg MSI制剂（SAMe及没食子酸 丙酯）或者1600mg剂量的商业SAMe产品的人类受试者的平均最大SAMe血浆浓度（Cmax) 的图。
[0068] 图3B是显示施用单个剂量的400mg、800mg或1600mg MSI制剂（SAMe及没食子酸 丙酯）或者1600mg剂量的商业SAMe产品的人类受试者的平均SAMe血浆曲线下面积（AUC) 的图。
[0069] 发明详述
[0070] 本研宄者已惊人地发现，当至少一种没食子酸酯与外源供给的SAMe组合施用时， 外源性SAMe的递送可得到显著改善。因此，一些实施方案涉及包含SAMe及一种或多种没 食子酸酯的制剂。其它实施方案涉及改善外源性SAMe的摄取的组合物和方法及其使用方 法，例如用于治疗受试者中的各种疾病或病症和/或改善受试者的营养状况。另外的实施 方案涉及SAMe及一种或多种没食子酸酯与一种或多种通常被开处方或被用来治疗和/或 预防受试者中的各种疾病或病症的活性成分的组合。不希望受到任一个具体实施方案的 约束，本文提供一种增强SAMe的吸收的方法，其中所述一种或多种没食子酸酯结合至所述 SAMe和/或胃肠道和/或与所述SAMe和/或胃肠道相互作用，这样使得增强SAMe穿过肠 道的粘膜壁或上皮细胞的吸收。
[0071] 如本文所用的术语"SAMe"是指S-腺苷-L-甲硫氨酸（或更简单点说，"S-腺苷 甲硫氨酸")，包括所有不同的SAMe盐。当提及剂量或百分比时，所述数量（通常以mg为单 位）是指所施用的SAMe离子的剂量。如上所述，SAMe最常作为稳定的盐形式来利用，例如 用对甲苯磺酸（参见US 3, 893, 999,其以引用的方式整体并入本文）。其它稳定的SAMe盐 描述于例如US 5, 128, 249中，所述文献描述SAMe的具体的稳定的盐。SAMe的各种形态适 用于本文所提供的某些实施方案。因此，如本文所用的"SAMe"是指SAMe的稳定的盐、无定 形形式、半晶质形式及结晶形式以及当存在于体内时SAMe的离子形式。SAMe的无定形形式 可以在任何粒度及粒度分布下使用。
[0072] 用于口服施用外源性SAMe的制剂通常作为固体或半固体产物、剂型或口服递送 系统来提供，由胶囊或非胶囊剂型例示，所述非胶囊剂型包括片剂、糖锭、胶体、糊剂、丸剂 或颗粒剂，并且通常由核心"基质材料"以及一种或多种包衣组成。如本文所用的"产物"或 "剂型"或"口服递送系统"是指用于口服施用的任何固体或半固体制剂或制备物并且由胶 囊、片剂、糊剂、颗粒剂、囊片、糖锭及其类似物例示；其中所有都是本领域中熟知且充分记 载的。这些制剂可以使用临床、药物或兽医给药方案来施用。口服剂型还可作为膳食或营 养补充剂或作为医药食品来提供。
[0073] 如本文所用的"没食子酸盐"、"没食子酸烷基酯"或"没食子酸酯"是指没食子酸 的盐和酯并且具有通式I (参见下文），其中R1为可以是直链或支链的烃链。任选地，R :基 团可以是烷基、烯基、炔基、芳基、苯甲基、苯基、脂环基或杂环基，其中所有基团都可以是取 代或未被取代的。R1优选地是C ^C22烷基、C 2_C22烯基或C 2_C22炔基，其中所有基团都可以 是取代或未被取代的并且可以是直链、环状、环状不饱和的或支链的。此外，这条烃链可以 是饱和、单不饱和或多不饱和的。优选地，R1是在C ^C22范围内的饱和烃链。
[0074]
[0075] 供本发明中使用的优选没食子酸酯是没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙 酯、没食子酸异丙酯、没食子酸丁酯、没食子酸异丁酯、没食子酸戊酯、没食子酸异戊酯、没 食子酸己酯、没食子酸异己酯、没食子酸庚酯、没食子酸异庚酯、没食子酸辛酯、没食子酸异 辛酯、没食子酸壬酯、没食子酸异壬酯、没食子酸癸酯、没食子酸异癸酯、没食子酸十一烷 基酯、没食子酸异十一烷基酯、没食子酸十二烷基酯（没食子酸月桂酯）、没食子酸异十二 烷基酯、没食子酸十三烷基酯、没食子酸异十三烷基酯、没食子酸十四烷基酯、没食子酸异 十四烷基酯、没食子酸十五烷基酯、没食子酸异十五烷基酯、没食子酸十六烷基酯（没食子 酸鲸蜡酯）、没食子酸异十六烷基酯、没食子酸十七烷基酯、没食子酸异十七烷基酯、没食子 酸十八烷基酯、没食子酸异十八烷基酯、没食子酸顺式-9-十六烯（棕榈油基）酯、没食子 酸顺式-9-十八烯（油烯基）酯、没食子酸顺式，顺式_9,12-十八二烯（亚油基）酯、没食子 酸反式，反式-9,12-十八二烯（反亚油基）酯、没食子酸顺式，顺式，顺式-9,12,15-十八三 烯（亚麻基）醋、没食子酸反式，反式，反式-9,12,15-十八三烯（反亚油基）醋、没食子酸 顺式，顺式，顺式-6,9,12-十八三烯（γ-亚麻基）酯、没食子酸反式9-十八烯（反油基） 酯或没食子酸反式-9-十六烯（反棕榈油基）酯、儿茶素没食子酸酯、表儿茶精没食子酸 酯、没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶酚没食子酸酯、没 食子酸2-乙基己酯、没食子酸2-羟乙酯、6-0-没食子酰葡萄糖、金缕梅丹宁、间二没食子酸 甲氧基乙氧基乙氧基乙酯、茶黄素单没食子酸酯A及Β、茶黄素二没食子酸酯。更优选地， 没食子酸酯选自没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯或没食子酸辛酯。甚至更优 选地，没食子酸酯被认为是由美国食品和药物管理局（FDA)批准的GRAS(公认安全的）物 质。还优选地，没食子酸酯已经作为一种新型食品得到欧洲食品安全局（EFSA)或欧洲药品 局（EM)的批准。最优选地，所述没食子酸酯是没食子酸丙酯。因此，本文提供包含SAMe 及没食子酸丙酯的制剂。没食子酸丙酯是优选的没食子酸酯，因为本发明者已经首次显示 没食子酸丙酯在体内具有与SAMe摄取的剂量反应关系。
[0076] 在某些示例性实施方案中，没食子酸酯与外源性SAMe的比率（重量：重量）是 5 : 1至1 : 400。优选地，没食子酸酯与S-腺苷甲硫氨酸的比率（重量：重量）是5 : 1 至I : 100、4 : 1至1 : 80、或I : 1至1 : 16。在一些优选实施方案中，没食子酸酯是没 食子酸乙酯、没食子酸异戊酯或没食子酸辛酯并且没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯或没食 子酸辛酯与SAMe的重量比是I : 1至1 : 16。在各种实施方案中，没食子酸酯是没食子酸 丙酯并且没食子酸丙酯：SAMe的重量比是I : 1至1 : 100。在一些优选实施方案中，没 食子酸酯是没食子酸丙酯并且没食子酸丙酯：SAMe的重量比是I : 1至1 : 16。在更优 选的实施方案中，没食子酸酯是没食子酸丙酯并且没食子酸丙酯：SAMe的重量比是I : 1 至1 : 2、1 : 2至 1 : 3、1 : 3至 1 : 4、1 : 4至 1 : 5、1 : 5至 1 : 6、1 : 6至 1 : 7、 1 : 7至 1 : 8、1 : 8至1 : 9、1 : 9至 I : 10、1 : 10至I : 11、1 : 11至 1 : 12、 1 : 12至 1 : 13、1 : 13至 1 : 14、1 : 14至 1 : 15、或 1 : 15至 1 : 16。最优选，没食 子酸酯是没食子酸丙酯并且没食子酸丙酯：SAMe的重量比是约1 : 16。因此，在一些实施 方案中，提供一种包含SAMe及没食子酸丙酯的组合物，其中没食子酸丙酯：SAMe的重量比 是I : 1至1 : 16。因此，在一些其它实施方案中，提供一种包含SAMe及没食子酸丙酯的 组合物，其中没食子酸丙酯：SAMe的重量比是约1 : 16。
[0077] 在一些实施方案中，包含外源性SAMe及没食子酸酯的所述组合物包含约1至约 5mg，或约5至约IOmg没食子酸酯。一些其它示例性实施方案包含约10-50mg没食子酸酯。 其它示例性实施方案包含约50至约100mg、约100至约150mg、约150至约200mg、约200至 约250mg、约250至约300mg、约300至约350mg、或约350至约400mg没食子酸酯。优选的 示例性实施方案包含约5-100mg没食子酸乙酯、没食子酸异戊酯、没食子酸丙酯或没食子 酸辛酯。更优选的示例性实施方案包含约5-100mg没食子酸丙酯。最优选地，施用本发明 组合物以使得所给与的没食子酸丙酯的日总量不超过由FAO/WHO食品添加剂联合专家委 员会（JECFA)所确立的针对没食子酸丙酯的每日容许摄入量（"ADI"）。
[0078] 在一些实施方案中，包含外源性SAMe及没食子酸酯的所述组合物包含0. 25至1 重量％、1至2重量％、2至3重量％、3至4重量％、4至5重量％、5至6重量％或6至7重 量％的没食子酸酯，其中重量百分比是基于总剂型重量。在一些其它示例性实施方案中，包 含SAMe及没食子酸酯的所述组合物包含7至10重量％、10至15重量％、15至20重量％、 20至25重量％、25至30重量％、30至35重量％、35至40重量％、40至50重量％、50至 60重量％、60至70重量％、70至80重量％或大于80重量％的没食子酸酯。
[0079] 一些示例性实施方案涉及"低剂量" SAMe组合物。通过在没食子酸酯存在下增强外 源性SAMe的摄取，SAMe的每日施用有效剂量可以基本上通过施用与不含至少一种没食子 酸酯的对照制剂相比具有改善的SAMe摄取的组合物而减少。这些示例性"低剂量"治疗可 以使得降低的每日丸剂计数实现与在每日两次或更多次方案下施用的先前可利用的SAMe 产品相比相同或更佳的药代动力学。一些实施方案涉及在每日一次的基础上施用选择的改 善的剂量。在一些实施方案中，每日一次剂量可以由单个片剂、胶囊或囊片所例示的单个剂 量单位来施用。在其它示例性实施方案中，单次剂量可以作为一次服用的多个片剂、胶囊或 囊片来施用。在一些实施方案中，例如每日约400至3600mg SAMe离子的剂量可以被分成每 单位约50至2000mg、优选约100至1600mg SAMe的二个、三个、四个或更多个片剂、胶囊或 囊片。在一些优选实施方案中，日剂量可以包含每单位约100至800mg SAMe离子的两个、三 个或四个单位（例如片剂、胶囊或囊片）。合适的给药方案包括：每单位约50-400mg SAMe 离子的四个单位，例如每单位50、100、150、200、250、300、350或400mg SAMe离子；每单位 约 50-1000mg SAMe 离子的三个单位，例如每单位 50、100、150、200、250、300、350、400、450、 500、550、600、650、700、750、800、850、900、950 或 1，OOOmg SAMe 离子；每单位约 50-1600mg SAMe 离子的两个单位，例如每单位约 5