一种可降解锌基微孔载药支架及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及的是一种可生物降解型金属药物洗脱支架及其制备方法，属于植入性 医疗器械技术领域。
【背景技术】
[0002] 1977年Gruentzing成功地进行了首例经皮腔内冠状动脉成形术，开启了单纯的 球囊扩张治疗心血管的时代，这种不开胸的新技术终结了心脏外科手术独领冠状动脉血运 重建的历史。1987年Sigwart首次成功地实施了冠状动脉支架手术，大量的临床实验证实 了冠脉支架植入能有效避免单纯球囊扩张的医用弊端，而被广泛接受成为冠心病介入治疗 史上的第二个里程碑。冠状动脉支架置入后在病变位置可长时间保持支撑状态，能够有效 解决术后急性血管闭塞的危险，提高PTCA的安全性，并且能够改善病变血管的负性重塑， 使术后支架内中远期再狭窄发生率降低至15%以下，冠脉支架植入大大地拓宽了心血管疾 病支架介入治疗的适应证。2003年以来，随着以CYPHER和TAXUS为代表的药物洗脱支架的 问世，并在临床应用取得了可喜的成效，药物抑制平滑肌细胞增生以之降低血管内再狭窄 的药物洗脱支架时代到来了，一上市就成为心血管疾病支架介入治疗的新焦点，药物洗脱 支架既可像裸支架一般发挥着防止支架置入术后早期血管弹性回缩作用，又可因为抗增殖 药物的药理作用而降低术后平滑肌细胞增生，防止因新生内膜增厚而导致的再狭窄，成为 新的具有里程碑意义的突破。
[0003] 但近10年的发展，也暴露出药物支架的短板，如药物洗脱支架虽可有效减少再狭 窄的发生，但延迟血管内皮愈合，导致血管难以修复重建完成内皮化，使得支架长期裸露于 血管中，增加了支架内中远期血栓的发生。目前临床应用的支架，不能完全降解，长期存留 在血管壁，影响血管舒缩功能，增加局部炎症、再狭窄及支架内血栓风险。然而，理想的支架 系统应与冠脉生理结构和功能相容，其植入后不仅能改善冠脉的局部血供，而且可以恢复 和保持血管原有的功能，可降解支架则在理论上能使血管结构和功能恢复至自然状态，被 认为是继PTCA、BMS、DES之后的冠脉介入治疗的"第四次技术创新"。近年来，美国Abbott 公司和德国Biotronik公司在完全可降解支架领域取得了重大突破，以BVS和AMS支架为 代表的可降解冠脉支架有望引领冠心病介入治疗的第四次革命。技术革命带来了冠状动脉 心脏病治疗的全新时代，支架介入技术一方面取代传统外科手术治疗疾病，提供一种创伤 较小的治疗手段，另一方面使一些传统手术难以处理的疾病得以完满解决，支架介入技术 已经成为治疗冠心病的有效手段，为广大患者带来福音。
[0004] 完全可降解冠脉支架在介入治疗中启到一种"临时性支架"的作用，并且支架材料 具有良好的生物相容性，在置入病变位置的早期能够维持有效的血管支撑，在一定作用时 间后可以完全降解，因而从根本上克服了永久性金属支架的诸多缺点与并发症，并且能够 更好地负载药物、细胞，通过生物材料的逐步降解而实现携带物质控释及缓释发挥其功效， 成为当前国内外冠心病介入治疗研宄的前沿热点。目前生物可降解支架的研宄着重两个方 面：可降解高分子支架及可降解金属支架。
[0005] 聚合物支架方面，早期的研宄倾向于选用降解速度较慢的支架，能使血管内膜 形成完整，避免血栓发生，但降解速度过慢会影响血管本身的生长性，延长血管壁的炎症 反应，同时因高分子强度较低，其支架会因支撑力不足而导致弹性回缩，这限制了其在小 血管腔的使用；生物可降解金属支架具有金属裸支架的力学支撑性能，能够有效的预防 早期回缩，并且具有X射线的不可穿透性，兼具聚合物支架的可降解特性，而受到研宄者 们的广泛关注，目前研宄的可降解金属支架主要包括铁合金支架和镁合金支架。如专利 CN101496910A和CN102228721A公示了一种铁基可降解支架，专利CN101708140A、 CN101468216A和CN102488932A公示了一种镁基可降解支架。
[0006] 然而，当前研宄的可降解支架仍存在一些弊端，限制其广泛应用。对可降解聚合物 支架而言，还存在有显影效果较差的难题尚需攻克，除REVA的支架系酪氨酸聚碳酸酯构成 可自身显影，便于植入过程和术后随访的可视化，而其他可降解支架大都在一端特制了重 金属钽的显影标志而自身不显影，这必然会给进行两支架对位相接使用手术带来困难，限 制了其在较长血管病变中的应用，同时支架降解后作为标志的钽也将存留在体内，作为异 物长期存在；对可降解金属支架而言，镁合金支架表现出较快的降解速度，而铁合金支架降 解速度较慢，均不利于血管本身的重建，需要控制降解速度及提供较为适当的支撑力来适 应正性血管重构的过程。
[0007] 锌是人体必需微量元素之一，在机体内参与所有生理代谢过程，锌除了在多种金 属酶、转录因子及其他蛋白中起着催化或构建作用外，还以神经递质或调质样的形式发挥 其功能。金属锌相较于聚合物具有优异的力学性能及可显影性，同时研宄发现具有较好的 生物相容性，降解性能优异于镁基合金，作为生物医用金属材料具有潜在的研宄价值。然 而，锌基合金作为可降解金属材料却鲜见报道，经对现有技术的文献检索发现，DVojtgCh 等报道了Zn-Mg合金的机械性能及腐蚀性能，并探讨了其在骨科植入中应用的可行性 (Actabiomaterialia, 2011，7(9) :3515-3522);PKBowen等报道了纯锌在小鼠腹主动脉的 植入实验，揭示了其体内腐蚀特性，探讨了纯Zn作为支架用金属材料的可行性（Advanced Materials, 2013, 25 (18) : 2577-2582)，然而，可降解锌及其合金的支架的设计却未见报道。 以锌及锌合金制作而成的新型可降解金属基支架，可以克服传统金属裸支架在体内不可降 解，长期作为异物存留体内产生炎性刺激反应，又可以避免可降解聚合物支架在体力学支 撑性能不佳和不具备显影效果而带来的医学限制以及可降解铁基支架、镁基支架降解速度 与血管重建不匹配的弊端，同时通过在支架表面携带可以抑制平滑肌细胞增生的药物，通 过药物的药理学作用抑制内膜增生、增厚，从而减少甚至消灭支架内再狭窄的发生。但是， 传统的药物洗脱支架是在支架表面涂覆一层含药高分子膜，而含药高分子膜对水分子渗 透的阻滞作用相对较弱，锌及锌合金和高分子材料会同时开始降解，金属降解产生的氢气 会形成使高分子膜产生鼓泡，甚至脱落，被脱落的碎片等将可能进入血流，导致患者出现急 性、亚急性血栓和肢体远端血栓的风险。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的正是提供以锌及锌合金制作而成的新型可降解金属基药物支架，用 以克服传统金属裸支架在体内不可降解，长期作为异物存留体内产生炎性刺激反应，又可 以避免可降解聚合物支架在体力学支撑性能不佳和不具备显影效果而带来的医学限制以 及可降解铁基支架、镁基支架降解速度与管腔重建不匹配的弊端，同时通过在支架表面微 孔荷载可以抑制平滑肌细胞增生的药物，避免传统洗脱支架高分子载药层意外脱落风险， 通过药物的药理学作用抑制内膜增生、增厚，从而减少甚至消灭支架内再狭窄的发生。
[0009] 本发明的目的是这样实现的：
[0010] 一种可降解锌基微孔载药支架，包括：可降解锌基材料支架基体；所述支架基体 表面设有均匀载药微孔；所述设有均匀载药微孔的支架表面覆有治疗性药物涂层；所述支 架基体为圆筒式网状结构。
[0011] 所述支架基体优选为圆筒式网状结构，具有较好的柔韧性，便于介入放置，且径向 支撑性能较好。
[0012] 所述可降解锌基材料为纯锌或锌基合金；所述锌基合金优选为Zn-Mg合金、Zn-Ca 合金、Zn-Sr合金、Zn-Sn合金、Zn-Mg-Mn合金、Zn-Mg-Ca合金、Zn-Mg-Sr合金、Zn-Mg-Sn合 金、Zn-Mg-Mn-Ca合金、Zn-Mg-Ca-Sr合金等中的一种；进一步优选所述可降解锌基材料为 Zn-(0~L5) %Ca合金、Zn-(0~L5) %Sn合金、Zn-(0~L5) %Mg-(0 ~1) %Mn合金、 Zn- (0 ~1. 5) %Mg- (0 ~1) %Sn合金、Zn- (0 ~1. 5) %Mg- (0 ~1) %Ca- (0 ~0? 5) %Mn 合金、Zn-(0~1. 5) %Mg合金或Zn-(0~1. 5) %Mg-(0~1) %Ca合金中的一种；更优选 的可降解锌基材料为Zn-I%Mg合金或Zn-I%Mg-0. 5%Ca合金。本发明中术语"Zn-I% Mg合金"含义是指"合金中Mg含量为1 %，余量为Zn";术语"Zn-I%Mg-0. 5%Ca合金"含 义是指"合金中Mg含量为1 %，Ca含量为0. 5%，余量为Zn"。其它与之类似。
[0013] 所述支架表面均匀载药微孔大小为300~800nm，微孔深度100~300nm;优选载 药微孔大小为400~500nm，微孔深度为180~240nm。所述载药微孔可控制药物释放。[0014] 所述支架表面载药微孔覆有治疗性药物涂层可以为具有抗细胞增生功效的药物 如雷帕霉素、紫杉醇、大黄素、姜黄素等中的一种或多种复合；优选药物为雷帕霉素。
[0015] 优选覆有治疗性药物涂层的厚度为1~20ym。