一种含有琥珀酸索利那新的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂，具体涉及一种含有琥珀酸索利那新的药物组合物及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 琥拍酸索利那新（SolifenacinSuccinate, 1-氮杂双环[2. 2. 2]辛 烷-8-基-(IS) -1-苯基-3, 4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸酯丁二酸盐)是新一代M3受体拮 抗剂，作用于逼尿肌上的M受体，减少逼尿肌的过度活动，从而缓解由于膀胱肌肉过度活跃 导致的尿急、尿频和急迫性尿失禁等症状，与同类药物相比，其对膀胱选择性最高，因此疗 效更强，副作用更少，患者有更好的耐受性和依从性，是ICS、中华医学会泌尿外科学分会、 日本泌尿外科学会制订的膀胱过度活动症治疗指南中推荐的一线治疗药物。
[0003] 琥珀酸索利那新的原研厂家是日本安斯泰来(Astellas)公司，2004年产品率 先在欧洲上市，2005年进入美国，2009年获中国食品药品监督管理局批准上市，商品名为 Vesicare(卫喜康）。
[0004] 研究证实，索利那新分子对水分异常敏感，在含水量较高的条件下，琥珀酸索利那 新晶体会大量转化为无定型态，而无定型的琥珀酸索利那新极易发生降解，生成大量降解 杂质，严重影响用药的安全性，原研公司专利CN101141961B中指出，为保障用药安全性，琥 珀酸索利那新降解杂质的含量与琥珀酸索利那新以及其降解产物的总量之比应该严格控 制在0. 4%以下，因此，在处方中或制备过程中如何严格控制含水量，尽可能避免索利那新 与水分接触是本领域技术人员一直寻求解决的技术难题。
[0005] 然而，原研公司专利CN101141961B中采用湿法制粒技术制备琥珀酸索利那新片 齐IJ，该方法不可避免地会使索利那新与水接触，导致降解杂质生成，无法从根本上解决琥珀 酸索利那新与水接触生成大量降解杂质的问题；专利CN101141961B指出若采用粉末直接 压片法制备，虽避免了索利那新与水接触，但因为索利那新或其盐具有强烈的聚集性，直接 压片法很难保证含量的均匀性，并且混合物在压缩过程中会粘附到冲头上。
[0006] 专利W0 2010097243A2公开了解决直接压片法制备索利那新片剂含量均一性差 的处方，即在主药琥珀酸索利那新中加入流动性好(休止角小于36°)的乳糖、微晶纤维素、 甘露醇或二氧化硅等赋形剂。但根据W0 2010097243A2实施例1的处方制备一批索利那 新片样品，实验发现虽然杂质含量低、含量均匀度符合《中国药典》（2010版）要求，但制备 的片剂在模拟胃环境（PH1. 2)介质中15min溶出度在70%以下，溶出度差。
[0007] 专利EP2500013A中报道了在琥珀酸索利那新中加入乳糖、崩解剂玉米淀粉和其 他适宜赋形剂混合，进行直接压片，但按照专利实施例2所述处方制备一批样品，实验发现 片剂在模拟胃环境（PH1. 2)介质中15min溶出度低于70%，溶出度仍然较差。
[0008] 根据《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》（以下简称"指导原则"）中生物药 剂学分类可知，琥珀酸索利那新属于BCSI类(高溶解度-高渗透性药物)，影响此类药物口 服后吸收速度和程度的限速步骤为药物的溶出速度和溶出量。通常情况下此类药物在体外 的溶出速度越快，溶出量越高，起效越快。
[0009]由于在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为15~20分钟，如果药物在温和 的溶出条件下(浆法：50转/分钟；模拟低胃肠蠕动速率)，15分钟内其溶出度在85%以上， 可以保守的认为药物的溶出不受胃排空的影响，制剂的溶出行为与溶液相似。如果琥珀酸 索利那新片在15分钟内溶出度达85%以上，其起效速度会明显优于现有技术直接压片法制 备的琥珀酸索利那新片。
[0010] 人体正常胃环境的pH为1.2、胃酸缺乏患者胃环境的pH值为4.0、胃酸极度缺乏 及小肠内环境的pH值为6. 8,如果琥珀酸索利那新片在pH为1. 2的条件下，15分钟溶出度 达85%以上，则可在正常人体内胃环境下快速溶出，其溶出行为不受胃排空影响，制剂的溶 出行为与溶液相似，从而快速起效。如果琥珀酸索利那新片在上述各pH值条件下均满足15 分钟溶出度达85%以上，则可满足不同人群用药，对于胃酸极度缺乏的患者，也能达到其溶 出行为不受胃排空影响，快速起效。
[0011] 采用现有技术处方，用粉末直接压片法制备的琥珀酸索利那新片剂始终存在溶出 度差的问题。但是鉴于粉末直接压片法与湿法制粒相比，具有工艺简单、生产周期短、生产 成本低等优势，尤其可避免加热和水分的影响，十分适用于琥珀酸索利那新此类化学性质 不稳定的药物的制备。因此开发一种适用于粉末直接压片法的处方，使片剂溶出度能够在 pHl. 2的溶出介质中达到85%以上的溶出，满足正常人的用药需要，快速起效，更进一步的， 开发一种粉末直接压片法的处方，使得其在PH1. 2、pH4. 0、pH6. 8溶液和水4种溶出介质中 15min的溶出度全部高于85%，满足一切病人的需要，包括胃酸极度缺乏的特殊患者的需 要，使其在一切患者的体内均可快速溶出，是非常必要的。
【发明内容】
[0012] 为了克服现有技术使用粉末直接压片法制备琥珀酸索利那新片剂时，存在的溶 出度不能达到在pHl. 2的环境下高于85%，也不能达到在pH4. 0、pH6. 8的特殊溶出介质中 15min的溶出度高于85%，得到能够快速溶出，快速起效的琥珀酸索利那新片剂处方，本发 明提供了以下技术方案： 本发明提供了一种含有琥珀酸索利那新的药物组合物：该药物组合物同时含有直压型 乳糖，羧甲基淀粉钠，以及粘合剂和润滑剂，并且片剂制备方法为粉末直接压片法。
[0013] 本发明提供了一种具体的含有琥珀酸索利那新的药物组合物，其组成包含：
所述琥珀酸索利那新为结晶型。
[0014] 所述直压型乳糖优选为喷雾干燥乳糖。
[0015] 所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种，优选为 硬脂酸镁。
[0016] 所述粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、 乙基纤维素、糖浆、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、高取代羟丙基纤 维素、饴糖、炼蜜、液状葡萄糖、海藻酸钠、聚乙二醇、硅酸铝镁、麦芽糊精、乙烯基吡咯烷酮/ 醋酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物中的一种或多种。
[0017] 本发明提供了一种更为优选的含有琥珀酸索利那新的药物组合物，其组成包含 ：
本发明提供了一种最为优选的含有琥珀酸索利那新的药物组合物，其组成为:
本发明还提供了一种琥珀酸索利那新药物组合物的制备方法： (1) 称量：按处方量称取所需原辅料，过筛； (2) 混合：先将琥珀酸索利那新与羧甲基淀粉钠混合，然后按照等量递加法分次加入 直压型乳糖，每次加完后混合并过50目筛，再加入粘合剂和润滑剂等其他药学上可接受辅 料，混合均匀； (3)压片，包衣，即得。
[0018] 基于粉末直接压片技术具有省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药 物等优势，本发明申请人首先参考原研公司专利CN101601673B中实施例1所述索利那新的 片剂组成，以琥拍酸索利那新（6.67wt%)、乳糖（68.33wt%)、玉米淀粉（20wt%)、轻丙甲 纤维素（4wt% )及硬脂酸镁（lwt% )混合均匀后直接压制片剂，发现脆碎度不合格，无法包 衣，进行后续的制备。
[0019]鉴于现有技术通过在琥珀酸索利那新中加入流动性好的赋形剂如乳糖、微晶纤维 素或甘露醇等，虽然能够解决粉末直接压片法制备索利那新片剂含量均匀性问题，但没有 任何现有技术能解决索利那新片剂粉末直接压片法溶出度差的问题。本发明申请人又尝试 调整片剂组成中琥珀酸索利那新的含量（2wt9TlOwt%)，增加或减少主药与其他赋形剂的 比例，或以抗粘性赋形剂磷酸氢钙替代具有较大粘性的玉米淀粉，混合均匀后压片包衣，并 对其进行检测，结果发现，上述片剂溶出度仍无明显改善。
[0020] 本发明申请人又尝试在上述处方基础上加入其他的直压型赋形剂如直压微晶纤 维素（如 AvicelPH102SCG、AvicelPH200NF、Celldone113、Celldone210)、直压甘露醇 (如 PearlitolSD、PearlitolDC)、直压山梨醇（如 NeosorbP150DC、NeosorbP300DC)、直压 淀粉/乳糖复合物(如Starlac)、直压乳糖/纤维素复合物(如Cellactose80)、直压乳糖/ 微晶纤维素复合物(如MicroceLaclOO)、直压乳糖/聚维酮复合物(如LudipressLCE)等， 结果发现，上述方法仍不能使片剂的溶出度有明显改善。
[0021] 本发明申请人又尝试改变处方中粘合剂和润滑剂或其他赋形剂的种类和用量比 例，粘合剂如淀粉浆、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、 糖浆、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、高取代羟丙基纤维素、饴糖、炼蜜、液状葡萄糖、海藻 酸钠、聚乙二醇、硅酸铝镁等，润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶等，混合均匀 后压片并包衣，然后进行溶出度检查，结果发现其溶出度仍然无明显改善。
[0022] 本发明申请人为了改善一直无法解决的索利那新片剂粉末直接压片法存在的溶 出度差的问题，又尝试通过粉碎、过筛（1〇〇目~200目筛）等方式缩小琥珀酸索利那新及其 他赋形剂间的粒径差异，避免压片机压片振动时引起粉末分层；或对普通旋转压片设备进 行调整，如在加料装置上增加强制饲料器使粉末更加均匀地流入加料器及模孔