胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及至少一种胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的药物制剂、制备所述至 少一种胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的药物制剂的方法以及相关的试剂盒。其还涉及 至少一种胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的药物制剂以及相关试剂盒，其是用于治疗糖 尿病、高血糖症，和/或用于降低血糖水平。本发明还涉及一种医学装置，其用于将上述至 少一种胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的药物制剂施用于动物和/或人类。
[0002] 发明背景
[0003] 糖尿病是一种几乎完全丧失利用葡萄糖的能力的代谢病症。
[0004] 数十年来，胰岛素已被用于治疗糖尿病。已开发出数种胰岛素制剂，例如胰岛素 锌（Zn(II))悬浮液、含有鱼精蛋白的制剂等。此外，通过发展出速效胰岛素类似物（例 如门冬胰岛素（insulin aspart)、赖脯胰岛素（insulin lispro)、赖谷胰岛素（insulin glulisine))以及长效胰岛素类似物和衍生物（例如地特胰岛素（insulin detemir)、德谷 胰岛素（insulindegludec)、甘精胰岛素（insulin glargin))，活性药物成分胰岛素本身已 经被修饰。速效胰岛素制剂通常是胰岛素溶液，而长效胰岛素制剂可以是含有呈晶体和/ 或无定型形式的胰岛素的悬浮液，其中所述形式是通过单独添加锌（Zn(II))盐（例如氯化 锌）或通过添加鱼精蛋白或通过二者的组合而沉淀的。
[0005] 胰岛素制剂的化学和物理稳定性至为重要。胰岛素制剂通常是通过使用笔型注射 装置或胰岛素泵来施用的，其中所述胰岛素制剂被储藏在药筒中，直到整个药筒变空。胰岛 素制剂也可以储藏在小瓶内，对于制剂的整个储藏期间的化学以及物理稳定性而言，需要 稳定的制剂。
[0006] 胰岛素、胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的化学和/或物理稳 定性极大地取决于药物制剂，例如溶剂、pH值与赋形剂。Brange等人（Acta Pharm，Nord. 4(3)，pp. 149-158, 1992)公开了与胰岛素化学稳定性有关的几种观点。TO 2004/080480公开了包含经酸稳定化的胰岛素的药物制剂。GB 835, 638公开了具有延长 效用的胰岛素结晶悬浮液。W0 98/56406公开了稳定的胰岛素制剂。US 6, 489, 292公开 了不含苯酚及甲酚的稳定水性胰岛素制剂。US 6, 211，144公开了用于肺部递送的稳定 浓缩膜岛素制剂。Bhatt 等（Pharmaceutical Research, Vol. 7, No. 6, pp. 593-599, 1990) 公开了 肽降解的化学途径。Patel 等（Pharmaceutical Research, Vol. 7, No. 7， pp. 703-711，1990)公开了肽降解的化学途径。Tyler-Cross 等（Journal of Biological Chemistry，Vol.266，No.33，Issue of November 25, pp. 22549-22556, 1991)公开了氛 基酸序列、缓冲剂以及离子强度对于天冬酰胺残基在小肽中去酰胺化的速率与机制的影 响。GB 840, 870公开了胰岛素制剂中的或有关的改进。US 6, 852, 694公开了经稳定 化的膜岛素制剂。Galloway 等（Diabetes-The Journal of the American Diabetes Association, Vol. 21，No. Suppl. 2, pp. 637-648, 1972)公开 了新形式的膜岛素。Jackson 等公开了关于中性普通胰岛素的几种观点（Diabetes-The Journal of theAmerican Diabetes Association, Vol. 21，No. 4,pp. 235-245, 1972) 〇 Lill(Pharmazie in unserer Zeit，No. 1，pp. 56-61，2001)公开了关于胰岛素制剂的一般性观点。医学产品Berlinsu丨in';) H Normal 3mL Pen的德文产品说明书公开了含有人类胰岛素、间甲酚、甘油、水和任选地含 有盐酸与氢氧化钠的制剂。医学产品Actrapicf的德文产品说明书公开了含有人类胰岛 素、氯化锌、甘油、间甲酚、氢氧化钠、盐酸和水的制剂。
[0007] 胰岛素、胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物在水性介质中的溶解性取决于pH值。 例如，显示最低溶解性与等电点接近，所述等电点对于人胰岛素来说约在pH 5. 3和5. 4左 右。可以在低于4或高于7的pH值处观察到极佳溶解性。但是，胰岛素在强酸条件和强碱 条件下遭受降解。因此，含有胰岛素、胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的大多数医学产品 具有7. 2-7. 4的pH值，且大多使用缓冲剂来达到pH并将其维持在这个范围内。
[0008]目前出乎意料地发现了含有至少一种胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的替代 性水性药物制剂，其含有氯化钠而不含任何额外的缓冲剂，发现所述药物制剂显示优异的 化学与物理稳定性，使得此水性药物制剂有资格作为具有限定储藏期的医学产品。
[0009]发明概述
[0010] 本发明的一个实施方案涉及一种包含下列的药物制剂：
[0011] (a)至少一种胰岛素类似物和/或衍生物；和
[0012] (b)Zn(II);和
[0013] (c)氯化钠；和
[0014] (d)任选的鱼精蛋白；
[0015] 其中所述药物制剂具有6. 0-9. 0的pH值且不含任何额外缓冲剂。
[0016] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂是水性药物制剂。
[0017] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂不含任何额外缓冲剂。
[0018] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂不含所述至少一种胰岛素类似物和/或 衍生物和任选地存在的鱼精蛋白以外的任何额外缓冲剂。
[0019] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂没有选自下组的任何额外缓冲剂：2_氨 基-2-羟基甲基-丙-1，3-二醇（TRIS)、磷酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐、乙酸及其盐、甘氨酰甘 氨酸和甲硫氨酸。
[0020] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂不含选自下组的任何额外缓冲剂：2_氨 基-2-羟基甲基-丙-1，3-二醇（TRIS)、磷酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐、乙酸及其盐、甘氨酰甘 氨酸和甲硫氨酸。
[0021] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含至少一种胰岛素类似物和/或衍生 物和任选的鱼精蛋白，其中唯一一种贡献任何缓冲活性的组分是所述至少一种胰岛素类似 物和/或衍生物和任选的鱼精蛋白。
[0022] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含至少一种胰岛素类似物和/或衍生 物和任选的鱼精蛋白，其中本发明中任一缓冲剂的总浓度范围在3. 496mg/mL(约：3. 5mg/ mL)至 3. 996mg/mL (约：4. Omg/mL)、3. 496mg/mL (约：3. 5mg/mL)至 3. 816mg/mL (约：3. 8mg/ mL)，或本发明中任一缓冲剂的总浓度是3. 496mg/mL (约：3. 5mg/mL)。
[0023] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂由（a)至少一种胰岛素类似物和/或衍 生物；和（b)Zn (II);和（c)氯化钠；以及⑷任选的鱼精蛋白；以及（e)间甲酚；（f)苯酚； 和（g)聚山梨醇酯20 ;和（h)用于将pH值调整至6. 0-9. 0的范围的的氢氧化钠和/或盐 酸；和⑴水组成。
[0024] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂是水性药物制剂。
[0025] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含至少一种胰岛素类似物和/或衍生 物，其具有范围在4. 0至6. 0、4. 5至6. 0、4. 5至5. 5、5. 0至5. 5、5. 0至5. 2或5. 1的等电 点（IEP)。
[0026] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂具有范围在6. 5至8. 5,范围在7. 0至 8. 0、7. 0 至 7. 8、7. 1 至 7. 6、7. 2、7. 3、7. 4 或 7. 5,或 7. 4 的 pH 值。
[0027] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含至少一种胰岛素类似物，其选自下 组：门冬胰岛素、赖脯胰岛素和/或赖谷胰岛素。在一个实施方案中，本发明的药物制剂包 含胰岛素类似物，其是赖脯胰岛素。在一个实施方案中，本发明的药物制剂包含胰岛素类似 物，其是门冬胰岛素。在一个实施方案中，本发明的药物制剂包含胰岛素类似物，其是赖谷 膜岛素。
[0028] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含一种选自下组的胰岛素衍生物：地 特胰岛素和/或德谷胰岛素。在一个实施方案中，本发明的药物制剂包含胰岛素衍生物，其 是地特胰岛素。在一个实施方案中，本发明的药物制剂包含胰岛素衍生物，其是德谷胰岛 素。
[0029] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含至少一种胰岛素类似物和/或衍生 物，其以 10U/mL-1000U/mL、10U/mL-600U/mL、10U/mL-300U/mL、50U/mL-300U/mL 或 100U/mL 的浓度存在。
[0030] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含一种胰岛素类似物和/或衍生 物，其以 60-6000nmol/mL、60nmol/mL-3600nmol/mL、60nmol/mL-1800nmol/mL、300nmol/ ml,~1800nmo1 /ml,或 BOOnmol /ml,的浓度存在。
[0031] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含Zn(II)，其以0.0 lOOrng/ mL-〇.0600mg/mL>0. 0150mg/mL-0. 0500mg/mL>0. 0150mg/mL-0. 0300mg/mL>0. 0150mg/ ml 0200mg/mL、0. 0190mg/mL_0. 0200mg/mL，或 0? 0196mg/mL 的浓度存在。
[0032] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含Zn(II)，其 以 0. 0100mg/100U-0.0600mg/100U,0.0150mg/100U-0.0500mg/100U, 0? 0150mg/100U-0. 0300mg/100U、0. 0150mg/100U-0. 0200mg/100U、 0? 0190mg/100U-0. 0200mg/100U，或 0? 0196mg/100U 的浓度存在。
[0033] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含氯化钠，其以0. 01mg/mL-15mg/mL、 0? lmg/mL-15mg/mL、0. 1 mg/mL-10mg/mL、1 mg/mL-10mg/mL、2. 0mg/mL-10mg/mL、3. Omg/ mL_9.0mg/mL、4. Omg/mL-9. 0mg/mL、5. Omg/mL-9. 0mg/mL、6. Omg/mL-9. 0mg/mL、6. 8mg/ mL_8. 3mg/mL、6. 9mg/mL、7. 0mg/mL、7. lmg/mL、7. 2mg/mL、7. 3mg/mL、7. 4mg/mL、7. 5mg/mL、 7. 6mg/mL、7. 7mg/mL、7. 8mg/mL、7. 9mg/mL、8. 0mg/mL、8. lmg/mL，8. 2mg/mL 或 8. 3mg/mL，或 6. 8mg/mL的浓度存在。
[0034] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含鱼精蛋白或硫酸鱼精蛋白，其以 0? 10、0. 15、0. 20、0. 25、0. 30、0. 32、0. 35、0. 40、0. 45 或 0? 5mg/mL 的浓度存在。
[0035] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含稳定剂，其在一个实施方案中是表 面活性剂，去水山梨醇单月桂酸酯的聚氧乙烯衍生物（例如聚山梨醇酯20)、油酸的聚乙 氧基乙稀（polyethoxylethylene)衍生物（例如聚山梨醇醋80)、泊洛沙姆（其为聚氧乙 烯-聚氧丙烯共聚物），或聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或其混合物。在另一个实施方 案中，所述稳定剂，在一个实施方案中是表面活性剂，去水山梨醇单月桂酸酯的聚氧乙烯衍 生物（例如聚山梨醇酯20)、油酸的聚乙氧基乙烯衍生物（例如聚山梨醇酯80)、泊洛沙姆 (其为聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物），和在另一情况中的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或 其混合物，以 〇? 〇l_〇. 05mg/mL、0. 010mg/mL、0. 015mg/mL、0. 020mg/mL、0. 025mg/mL、0. 03mg/ mL，或0. 02mg/mL的浓度存在。
[0036] 在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含超过一种胰岛素类似物和/或衍生 物，其中一种胰岛素类似物和/或衍生物是速效胰岛素并且一种胰岛素类似物和/或衍生 物为长效胰岛素。在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含选自门冬胰岛素、赖脯胰岛 素和/或赖谷胰岛素的速效胰岛素，以及选自甘精胰岛素、地特胰岛素和/或德谷胰岛素的 长效胰岛素。
[0037]在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含一种或多种其他活性药物成分。在 一个实施方案中，所述其他活性药物成分是抗糖尿病剂。在另一个实施方案中，本发明的 药物制剂包含一种或多种抗糖尿病剂，所述其他活性药物成分选自下组：GLP_1受体激动 剂、GLP-1